函数型生物标志物的ROC曲线分析：线性与二次判别指标的构建与相合性

《Journal of Multivariate Analysis》：ROC curve analysis for functional markers

　　

功能型标记已成为医学诊断中的常用工具。在本文中，研究人员旨在定义一个判别指标，以区分当观测数据为属于Hilbert空间的函数型数据时的两个总体。研究人员讨论了在估计为最大化投影指标的曲线下面积（area under the curve，AUC）而定义的最优方向时出现的若干问题，并构建了相应的ROC曲线。研究人员进一步考虑了协方差算子可能不同的情形，并针对该情形推荐采用基于二次判别规则的ROC曲线。在温和条件下，为包括线性和二次指标在内的一般指标推导了ROC估计量的相合性结果。数值实验的结果显示了当总体具有不同协方差算子时二次规则的优势。研究人员还在一项与乳腺癌患者治疗相关的心脏毒性真实数据集上对所考虑的方法进行了说明。

论文解读：函数型生物标志物的ROC曲线分析

一、研究背景与问题

在医学诊断中，受试者工作特征曲线（Receiver Operating Characteristic curve，ROC曲线）是评估基于连续标记物诊断试验准确性的常用工具。传统单变量生物标志物的ROC曲线估计与推断方法已较为成熟，但随着生物医学技术的发展，临床研究中越来越多地收集到函数型数据，即取值于无穷维空间、随时间或连续域变化的曲线。当生物标志物本身为函数型数据时，直接使用最大值、最小值、积分等单变量汇总指标可能会丢失关键信息，且已有方法多假设健康与患病总体之间的差异主要体现在均值函数上。

本文研究的问题正是如何在函数型数据框架下构造合适的判别指标并建立相应的ROC曲线。尤其当两个总体的均值函数相近、而协方差算子存在差异时，最大值、积分等已知算子指标的判别能力很差。例如，在乳腺癌患者心脏毒性研究中，有心脏不良事件与无心脏不良事件两组患者的TDI功能曲线均值相近，但波动模式不同，传统汇总指标得到的AUC低于0.55。因此，需要发展能够利用函数型数据无穷维结构、适用于协方差结构差异的判别规则。

二、研究内容与主要结论

研究人员首先在Hilbert空间框架下定义了基于判别指标的ROC曲线，并讨论了估计最大化AUC的最优方向时的困难。他们提出了一个线性判别指标，当两个总体协方差算子相同或成比例时，该指标能最大化AUC；随后针对协方差算子可能不同的情形，提出了基于函数型公共主成分（functional common principal component，fcpc）模型的二次判别规则。在温和条件下，研究人员推导了ROC曲线估计量、AUC估计量和Youden指数（Youden Index，YI）估计量的强相合性。这些结果不要求假定具体分布，属于半参数方法。

数值实验表明，当两个总体协方差算子不同时，二次判别规则在多数情形下优于线性规则和已知算子规则；真实数据分析中，二次判别规则在区分有无癌症治疗相关心脏功能障碍（cancer therapy-related cardiac dysfunction，CTRCD）的患者时表现最佳。该研究为函数型生物标志物的诊断效能评估提供了一套统一方法，既涵盖不依赖未知参数的最大值、最小值、积分等指标，也涵盖了需要估计总体特征的线性与二次指标。

三、主要技术方法

研究人员将函数型数据视为属于可分Hilbert空间L²(0,1)的随机元。对于线性指标，他们通过最大化带惩罚的目标函数
L?_λ(β)=〈β, μ?_D?μ?_H〉/(〈β, Γ?β〉+λΨ(β))^1/2
来估计最优投影方向β₀，其中Γ?为协方差算子的估计，Ψ(β)为二阶导数惩罚项，并在由Fourier基或样本合并协方差算子特征函数张成的有限维空间H_k上求解。对于二次指标，假设两总体协方差算子满足fcpc模型，用合并样本协方差算子的前k个特征函数估计公共主方向，构造二次判别规则
Υ?_quad(X)=?x^?Λ?x+2α?^?x，
其中Λ?=Σ?_D^?1?Σ?_H^?1，α?=Σ?_D^?1μ?_D?Σ?_H^?1μ?_H。ROC曲线由投影后预测值的经验分布函数和分位函数得到。真实数据来自Pi?eiro-Lamas等（2023）的心脏毒性研究，样本为270名HER2阳性乳腺癌女性患者，其中27例发生CTRCD，每名患者的组织多普勒成像（Tissue Doppler Imaging，TDI）心动周期在[0,1]上离散为1001个等距点。

四、研究结果

3.1 线性判别指标：最大化AUC

在总体层面，研究人员证明当两总体为高斯过程且协方差算子相同时，最大化AUC的方向β₀与Γ^?1(μ_D?μ_H)成比例。该结果推广了有限维情形下Su和Liu的定理，并指出对椭圆分布且散度算子相同的情形同样成立。

3.2 估计线性投影指标

研究人员指出，由于无穷维空间中的紧算子没有有界逆，直接最大化样本AUC会导致病态问题。他们采用有限维子空间和惩罚项来克服这一困难，得到方向估计β?后，再通过预测值构造ROC曲线估计量。

3.3 二次判别指标的定义

当协方差算子不同时，线性规则不适用。研究人员在fcpc模型下，将数据投影到前k个公共主方向，构造二次判别规则。该有限维近似是必要的，因为极限二次算子只在两个总体协方差算子平方根值域的交集上有定义，而高斯过程以概率1不落入该交集。

3.4 二次指标的估计

研究人员用合并样本协方差算子的特征函数估计公共主方向，用样本均值向量和样本协方差矩阵估计μ_j和Σ_j，从而得到二次判别规则的经验版本及对应的ROC曲线估计量。

4 相合性结果

在分布函数连续、健康总体密度函数严格为正且经验分布函数一致收敛等温和条件下，研究人员证明了ROC曲线估计量一致收敛，AUC和Youden指数的估计量强相合。对于线性指标和二次指标，只要参数估计量强相合，上述结论成立。

5 蒙特卡洛研究

研究人员在成比例协方差模型、fcpc模型和两总体协方差算子不同且不共享特征函数三种框架下进行了1000次重复模拟，样本量均为n_D=n_H=300。结果表明，二次判别规则Υ?_quad在大多数情形下获得最大的平均AUC，其次是最优线性规则Υ?_lin。当均值函数相同而协方差不同时，线性类规则的AUC接近0.5，而二次规则仍能有效判别；某些已知算子如最大值、最小值得到低于0.5的AUC，若交换健康与患病总体则对应AUC大于0.5。外样本分析结论与样本内分析基本一致。

6 数据分析

真实数据中，研究人员将所提规则应用于270名HER2阳性乳腺癌患者，其中27例发生CTRCD。选择解释至少95%变异的k=11个主成分。估计的AUC分别为：最大值0.4547，最小值0.6770，积分0.5328，均值差0.6819，线性规则0.7034，二次规则0.8877。密度图和ROC曲线图均显示，二次规则对两个总体的分离能力明显优于其他规则。

五、讨论与结论

讨论部分指出，当判别规则不含未知参数时，传统经验ROC估计理论可以直接使用；当规则需要估计参数时，ROC估计量的渐近分布依赖于参数估计量的收敛速度，这一问题仍有待研究。未来研究可考虑用导数曲线构造指标、通过stringing方法将高维数据转化为函数型数据，以及将方法推广到多元函数型向量。

研究结论可概括为：本文针对函数型生物标志物区分两个总体的问题，定义了合适的单变量判别指标并构建了相应的ROC曲线。研究人员提出了在协方差算子相同时最大化AUC的线性指标，以及适用于协方差算子不同情形的二次判别规则；在温和条件下证明了ROC曲线、AUC和Youden指数估计量的相合性。数值实验和真实数据均表明，当总体间差异主要体现在协方差算子而非均值函数时，二次判别规则优于已知判别算子规则和线性规则，能够更准确地评估函数型生物标志物的诊断能力。