蜱传病原体共感染与共传播的中性传播模型：双槽模型及其入侵再生数的分析

《Journal of Theoretical Biology》：A neutral epidemic model of tick-borne pathogen transmission with co-infection and co-transmission

　　

摘要：在仅有一种蜱传病原体（tick-borne pathogen, TBP）循环于蜱与脊椎动物宿主（vertebrate host, VH）种群中的情形下，基本再生数（basic reproduction number, R0）包含了蜱-蜱、蜱-脊椎动物宿主以及脊椎动物宿主-蜱三条传播途径的贡献。当两种蜱传病原体（本地株与入侵株）共同循环，且假设蜱-蜱传播是取食于脊椎动物宿主上的蜱种群中唯一的传播途径时，入侵再生数（invasion reproduction number, RI）衡量了入侵株在本地株平衡态下接管种群的能力。预测一个与本地株完全相同的入侵株是否占据优势，取决于刻画该系统的数学模型是否具有中性性质（neutrality property）。然而，即便模型具有中性且菌株并不完全相同，其对应的入侵再生数仍依赖于模型结构。研究人员提出了一个用于蜱共取食（co-feeding）、共感染（co-infection）及共传播（co-transmission）情境下蜱传病原体传播的双槽模型（two-slot model），该模型是对Alizon于2013年提出的共感染与共传播模型的扩展。该双槽模型包含一类易感（未感染）蜱种群、两类单一感染（本地株或入侵株）的蜱种群、一类共感染（同时感染两种株）的蜱种群，以及两类双重感染同一种株（本地株或入侵株）的蜱种群，满足中性性质。研究人员采用下一代矩阵方法（next-generation method）及数值模拟分析了入侵再生数。研究人员应用双槽模型计算了季节结束时共感染寻成蜱（questing adult ticks）的比例作为共传播概率的函数，并讨论了此类共感染蜱对人类构成的潜在风险。

论文解读：蜱传病原体共感染与共传播的中性传播模型研究

一、研究背景与问题

蜱作为多种病原体的传播媒介，其携带多种病原体或病毒株的能力使得共感染现象在蜱中极为普遍。当单一宿主同时感染至少两种不同病毒时，病毒之间可通过基因组重配或重组交换遗传信息，甚至可能催生全新的致病病毒。已有研究表明，蜱媒病原体（tick-borne pathogen, TBP）在蜱与脊椎动物宿主（vertebrate host, VH）中的共感染率较高，且存在向人类或动物共传播的可能性。因此，理解蜱中共感染的动态对于研究新旧人类蜱媒病原体的出现与再现至关重要。

在流行病学中，入侵再生数（invasion reproduction number, R_I）为第二种病毒在第一种病毒已地方性流行时能否成功入侵提供了阈值条件。然而，许多多株病原体动力学与共感染的数学模型在用于量化不同株的入侵潜力时可能需要重新评估。Alizon定义了中性条件（neutrality condition）：当入侵株与本地株参数完全相同时，入侵株不应具有优势，其入侵再生数应等于1。但某些共感染模型在入侵株与本地株相同的极限下，入侵再生数并不趋近于1。van Baalen和Sabelis提出了一种替代模型结构，引入双重感染本地株的个体种群以实现期望的中性条件。

二、研究内容与意义

针对上述问题，研究人员开发了一个适用于蜱共取食（co-feeding）、共感染（co-infection）与共传播（co-transmission）情境的双槽模型（two-slot model），该模型是Alizon 2013年提出的共感染与共传播模型的扩展。该模型包含六类蜱种群：易感蜱（m₀）、单感染本地株蜱（m₁）、单感染入侵株蜱（m₂）、共感染蜱（m_c）、双重感染本地株蜱（M₁）以及双重感染入侵株蜱（M₂）。双槽模型的核心思想是：每只蜱具有两个感染槽位，共传播事件可同时占用易感蜱的两个槽位，两个槽位可被同一病毒的两份拷贝占据（导致M₁或M₂蜱），或被两种不同株占据（导致m_c蜱）。该模型满足中性条件，适用于刻画蜱间传播。研究人员采用下一代矩阵方法（next-generation method）和数值模拟分析了入侵再生数，并应用该模型计算了季节结束时共感染寻成蜱（questing adult ticks）的比例作为共传播概率的函数，讨论了此类蜱对人类构成的潜在风险。该研究为理解蜱传病原体多株共循环动态提供了理论框架，对评估新型蜱媒病原体的入侵风险具有重要意义。

三、主要技术方法

研究人员首先构建了单一病毒株在蜱与脊椎动物宿主种群中传播的数学模型，采用常微分方程（ODE）系统描述易感与感染宿主动态，并通过下一代矩阵方法计算基本再生数（basic reproduction number, R₀）。随后，研究人员将模型扩展至两种共循环病毒株的情形，提出了双槽模型，并采用下一代矩阵方法推导入侵再生数R_I的解析表达式。此外，研究人员还进行了数值模拟以验证理论分析结果，并应用模型计算了季节结束时共感染寻成蜱的比例。参数值来源于近期文献，包括Johnstone-Robertson等人（2020）基于网络方法对Borrelia burgdorferi和蜱传脑炎（tick-borne encephalitis, TBE）病毒传播概率的估计，以及Matser等人（2009）对Hyalomma属蜱传播CCHFV（克里米亚-刚果出血热病毒）速率的研究。

四、研究结果

单病毒株模型的基本再生数。 研究人员推导了单病毒株模型的基本再生数R₀的解析表达式，将其分解为三个类型再生数（type reproduction numbers）的贡献：R_TT（蜱-蜱传播）、R_TH（蜱-宿主传播）和R_HT（宿主-蜱传播）。分析表明，仅靠共取食传播即可维持蜱种群处于感染地方性状态，而系统性传播（蜱-宿主和宿主-蜱）需要两个方向的传播速率均非零才能对R₀产生贡献。数值可视化显示，当蜱-蜱传播速率α₁足够大时（如10^-4），R_TT > 1，共取食传播单独即可维持感染。

经典共感染模型的中性缺失。 研究人员在附录中分析了经典共感染模型，证明了其入侵再生数一般不趋近于1，即不满足中性条件。具体而言，当共传播概率?_c = 0时，R_I → 1当且仅当δ₁ = α₁/(1+R₁)；当?_c = 1时，R_I → 1当且仅当2δ₁ = α₁/R₁。

双槽模型的构建与中性验证。 研究人员提出了双槽模型，其中共传播事件被分解为三种可能结果：传播两份V₁拷贝、各传播一份V₁和V₂拷贝、或传播两份V₂拷贝，分别对应采样（有放回）概率δ₁²/(δ₁+δ₂)²、2δ₁δ₂/(δ₁+δ₂)²和δ₂²/(δ₁+δ₂)²。该模型满足中性条件，即当入侵株与本地株参数相同时，入侵再生数R_I → 1。

入侵再生数的分析与数值模拟。 研究人员采用下一代矩阵方法推导了双槽模型的入侵再生数，并通过数值模拟验证了理论结果。分析表明，入侵再生数依赖于模型结构，即使模型满足中性条件且菌株不完全相同。

共感染寻成蜱比例的应用计算。 作为模型应用，研究人员计算了季节结束时共感染寻成蜱的比例作为共传播概率的函数，并讨论了此类共感染蜱对人类构成的潜在风险。

五、讨论与结论

在讨论部分，研究人员指出了双槽模型的局限性、可推广性和适用性。模型未考虑TBP在蜱或脊椎动物宿主感染期间的分子进化，且仅考虑了单一蜱生命阶段。研究人员强调，在确定性数学模型中，当存在共循环TBP时，中性条件应当成立，模型不应提供"免费的共存"（co-existence for free）。双槽模型通过引入双重感染种群，解决了经典共感染模型的中性问题，为蜱传病原体多株动态的研究提供了更为合理的建模框架。

研究结论表明，双槽模型满足中性条件，适用于刻画蜱间传播，其入侵再生数可通过下一代矩阵方法进行分析。该模型可用于计算季节结束时共感染寻成蜱的比例，为评估蜱传病原体共感染对人类健康的潜在风险提供了定量工具。