《Neurobiology of Disease》：Maternal immune activation and the dopaminergic system: Models, mechanisms, and links to psychiatric disorders
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母体免疫激活（Maternal immune activation，MIA）由感染性或非感染性因素触发，是精神分裂症（schizophrenia，SZ）和自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）等神经发育障碍的重要风险因素
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母体免疫激活（Maternal immune activation，MIA）由感染性或非感染性因素触发，是精神分裂症（schizophrenia，SZ）和自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）等神经发育障碍的重要风险因素，这些疾病与多巴胺能系统功能障碍相关。采用脂多糖（LPS）和聚肌胞苷酸（Poly(I:C)）等免疫刺激剂在妊娠期进行干预的动物模型，能够重现这些疾病中观察到的关键行为和神经化学表型。本综述综合了来自人类流行病学研究和动物模型的现有证据，强调了产前炎症与多巴胺能环路改变之间的联系。在动物模型中，MIA引起多巴胺（dopamine，DA）代谢、受体表达和多巴胺能神经元活性的区域特异性变化。值得注意的是，在MIA动物模型中已报道纹状体多巴胺能亢进状态和皮层多巴胺能低下状态，但各研究间存在一定差异。令人意外的是，腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）多巴胺能神经元体内活性的降低是MIA动物模型中最稳健的发现之一。研究人员讨论了MIA诱导多巴胺能表型的可能机制，特别关注内源性大麻素系统以及小胶质细胞介导的突触精修和补体系统激活。本综述强调了MIA对大脑发育和多巴胺能功能影响的复杂性，强调需要进一步研究神经精神易感性的区域特异性机制，以及创新性方法学来探究MIA如何导致行为动物中多巴胺释放动态的长期变化。
论文解读文章：
一、研究背景与科学问题
母体免疫激活（Maternal immune activation，MIA）是指妊娠期间由感染性病原体（细菌、病毒、寄生虫）、慢性炎症状态或显著心理应激（后者通过下丘脑-垂体-肾上腺轴发挥作用）诱导的母体炎症反应。MIA可导致产前炎症，损害胎儿发育，增加后代对精神分裂症（schizophrenia，SZ）和自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）等神经精神疾病的易感性。
MIA与SZ的关联已得到充分证实。继1957年流感大流行相关早期关联研究之后，血清学研究表明母体流感或单纯疱疹病毒抗体以及母体C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平升高均可预测后代SZ风险增加。近期荟萃分析估计MIA暴露后SZ风险增加1.65倍。MIA与ASD的关联也有证据支持，芬兰大型出生队列（N=120万）将母体CRP升高与自闭症风险增加联系起来，荟萃分析证实MIA后ASD风险增加（OR=1.13），尤其在母亲需要住院或妊娠早期/中期感染时更为显著。MIA还与伴精神病性特征的双相情感障碍（bipolar disorder，BD）和注意缺陷/多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD）风险增加相关。
多巴胺能系统功能障碍是SZ和ASD病理生理学的核心。SZ的多巴胺假说提出：阳性症状主要由中脑边缘通路（mesolimbic pathway）过度活跃引起，而阴性和认知症状可能反映中脑皮层通路（mesocortical pathway）功能低下。ASD中多巴胺能改变虽不一致，但功能影像学研究较一致地指向奖赏环路功能障碍。然而，MIA如何具体影响多巴胺能系统，其区域特异性机制和时间依赖性变化仍不清楚。因此，系统梳理MIA动物模型中多巴胺能系统的改变及其机制，对于理解这些神经发育障碍的病因至关重要。
二、研究内容与主要结论
本综述系统总结了MIA动物模型中多巴胺能系统的改变。在VTA中，成年MIA后代多巴胺能神经元的自发活动、放电频率、爆发式放电比例、每次爆发动作电位数和爆发持续时间均显著降低，这是MIA动物模型中最稳健的发现之一。在纹状体中，MIA导致多巴胺代谢改变，DOPAC和HVA水平及（DOPAC+HVA）/DA比值升高，提示多巴胺周转增加，但DA水平本身在各研究中一致不变。NAcc中，部分研究报道细胞外DA增加，另一些研究报道DOPAC、HVA和周转率增加，效应还随年龄动态变化。受体水平上，部分研究报道纹状体D2/D3受体结合减少而D1受体不变，但另一些研究未发现D1R或D2R免疫反应性差异。在功能层面，MIA后代D2R表达的中型多棘神经元（medium spiny neurons，MSNs）中自发性及微型兴奋性突触后电流频率降低，配对脉冲比增加，提示突触前释放概率降低。在前额叶皮层（prefrontal cortex，PFC）中，DA代谢发现不一致，但Meyer等人报道雄性后代D1R和D2R免疫反应性降低，且该效应具有时间依赖性（E9.5而非E17.5诱导时出现）；DARPP-32表达也降低。杏仁核中未发现显著多巴胺能改变。
值得注意的是，VTA多巴胺能神经元放电减少与NAcc DA释放增加之间存在去相关现象。研究人员提出假说认为MIA可能降低VTA多巴胺能神经元的兴奋性驱动或内在兴奋性，同时增强其末梢的DA释放能力（如通过增加DA合成能力），这与刺激诱导的DA释放增强的发现一致。
行为层面，成年MIA后代出现潜伏抑制（latent inhibition，LI）缺陷，可被氟哌啶醇和氯氮平逆转；成年后苯丙胺诱导的运动增加在各研究中趋于一致；前脉冲抑制（prepulse inhibition，PPI）缺陷在P28左右出现并随时间加重；社会行为和奖赏相关行为也受到干扰，雄性较雌性受影响更显著。
三、关键技术方法
本综述涉及的主要技术方法包括：使用LPS和Poly(I:C)在啮齿动物妊娠期诱导MIA模型（涉及不同品系如Balb/c、C57BL/6J、Wistar大鼠、Sprague Dawley大鼠，不同给药时间E9.5-E19.5、剂量和途径）；高效液相色谱-电化学检测（HPLC-ECD）测定DA及其代谢物DOPAC和HVA浓度；微透析技术检测细胞外DA水平；体内电生理记录VTA多巴胺能神经元放电活动；免疫组织化学检测酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）和DA受体免疫反应性；受体结合实验测定D2受体结合潜力；离体电生理记录检测兴奋性突触后电流和配对脉冲比；蛋白质印迹检测DARPP-32、内源性大麻素系统相关蛋白（MAGL、DAGLα、NAPE-PLD）表达；单细胞RNA测序（scRNAseq）；行为学测试包括潜伏抑制、苯丙胺诱导运动、前脉冲抑制等。
四、研究结果分述
VTA：成年MIA后代中，多项研究一致报道VTA多巴胺能神经元放电频率降低、爆发式放电减少（更少且更短的爆发）、自发活跃多巴胺能神经元数量减少，表明VTA多巴胺能输出整体功能低下。但青少年期（P34-36）MIA后代自发活动和放电频率无变化，仅爆发式放电比例增加。
纹状体：小鼠背侧纹状体中DOPAC和HVA水平及（DOPAC+HVA）/DA比值升高，提示多巴胺周转增加。大鼠研究结果不一致。DA水平本身在各研究中一致不变。D2/D3受体结合在部分研究中降低。D2R表达MSNs中sEPSC和mEPSC频率降低，配对脉冲比增加。发育上，MIA导致多巴胺能轴突异常延伸至腹侧区域，破坏纹状体神经支配模式，NAcc壳部（而非核心）TH免疫反应性增加。
前额叶皮层：DA代谢发现不一致（一项研究报道DA和DOPAC增加，另两项无差异）。雄性后代D1R和D2R免疫反应性降低，且该效应在E9.5而非E17.5诱导时出现。DARPP-32表达降低。
杏仁核：DA、DOPAC和DARPP-32水平均无显著改变。
五、机制假说与讨论
研究人员提出三个非互斥的机制假说解释VTA多巴胺能神经元活性降低：
第一，青少年MIA后代GABA能突触处内源性大麻素信号增强。研究发现MIA后代多巴胺能神经元中去极化诱导的抑制抑制（depolarization-induced suppression of inhibition，DSI）增强，伴随MAGL（2-AG主要降解酶）表达降低，提示内源性大麻素信号在GABA能突触处增强，可能改变VTA多巴胺能神经元连接的发育。
第二，投射至VTA多巴胺能神经元的神经元活性降低。虽然这些投射的功能特性尚未在MIA模型中直接检测，但药理学数据支持PFC通过VTA调节纹状体DA释放的机制。
第三，小胶质细胞对突触连接的控制。MIA与补体系统激活相关，小胶质细胞参与不同脑区突触的形成和消除。皮层树突棘密度在MIA后代中降低，提示突触修剪或形成异常可能降低VTA多巴胺能神经元活性。
六、研究结论
MIA对多巴胺能系统的影响具有区域特异性：纹状体呈现多巴胺能亢进状态，皮层呈现多巴胺能低下状态，VTA多巴胺能神经元体内活性降低是最稳健的发现。MIA对多巴胺能系统的影响复杂且随发育阶段动态变化。现有技术（HPLC和微透析）无法捕捉DA瞬变的亚秒级动态。未来研究应利用基因工程DA传感器（如Grab DA或dLight）在行为动物中研究DA释放动态的变化，以深入理解MIA导致DA释放长期变化的机制。
