《Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases》：Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: practical guidance for diagnosis, treatment and long-term care. A SISA consensus document
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家族性高胆固醇血症（FH）是最常见的遗传性代谢紊乱之一，其特征为终生暴露于升高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），导致早发动脉粥样硬化性心血管疾病。儿童期和青少年期的早期识别与治疗对于降低累积LDL-C负荷和长期心血管风险至关重要。近年来，药物治疗的快速进展显
家族性高胆固醇血症（FH）是最常见的遗传性代谢紊乱之一，其特征为终生暴露于升高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），导致早发动脉粥样硬化性心血管疾病。儿童期和青少年期的早期识别与治疗对于降低累积LDL-C负荷和长期心血管风险至关重要。近年来，药物治疗的快速进展显著扩展了FH的治疗手段，包括获批用于18岁以下人群的创新药物。在此基础上，本共识文件提供了儿童及青少年FH管理的全面且更新的概述，扩展了既往主要关注成人的国家推荐意见。该文件涵盖三大支柱：（1）早期诊断，强调临床怀疑、家族史、级联筛查及基因确认的作用；（2）生活方式干预，包括饮食措施、体力活动及选择性营养补充剂；（3）药物治疗，详述治疗目标及当前可用的降脂疗法——从他汀类、依折麦布和胆汁酸螯合剂到新型药物如PCSK9抑制剂、inclisiran、bempedoic acid、lomitapide和evinacumab，以及重症病例中的脂蛋白血浆置换。文件还讨论了具有FH表型的罕见血脂异常的特殊考量。最后，文件强调了持续存在的挑战，包括风险分层、治疗依从性、向成人医疗过渡以及育龄女性的管理，同时概述了患者参与和以家庭为中心的护理在改善长期结局方面的关键机遇。
研究背景：家族性高胆固醇血症（FH）是一种常染色体半显性遗传病，以自出生起低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）显著升高为特征，是影响脂质代谢的最常见遗传性疾病。杂合子型（HeFH）全球患病率约为1/250，纯合子型（HoFH）约为1/350,000至1/450,000。FH主要由LDLR基因（占基因确诊案例90%以上）、APOB基因（3-8%）或PCSK9基因的致病性变异引起，LDLRAP1基因变异可导致罕见的常染色体隐性高胆固醇血症。研究显示，FH患者的动脉粥样硬化过程在儿童期即已启动，在青春期前即可观察到颈动脉内中膜厚度的可测量增加。然而，诊断常被延迟，许多个体直至成年甚至发生心血管事件后才被识别。尽管已有针对成人的国家推荐意见，但儿童及青少年FH的管理仍面临诸多挑战，包括缺乏标准化的风险分层指南、治疗依从性问题、向成人医疗过渡的困难以及育龄女性妊娠期管理的特殊性。近年来，药物治疗领域取得快速进展，多种创新药物获批用于18岁以下人群，因此有必要制定更新的共识文件以指导儿童及青少年FH的临床管理。研究人员开展了以下研究：在现有证据基础上，SISA制定了这份共识文件，系统梳理了儿童及青少年FH管理的三大支柱——早期诊断、生活方式干预和药物治疗，并讨论了罕见血脂异常、风险评价、治疗依从性、过渡期管理、育龄女性管理及卫生政策等挑战与机遇。研究得出结论：儿童及青少年FH需要早期、结构化、多学科的方法进行管理。通过有效的筛查策略和家庭参与实现及时识别是改变疾病自然病程的关键第一步。生活方式干预结合日益先进的药物治疗可显著降低终生动脉粥样硬化负荷。然而，治疗依从性、向成人医疗过渡及妊娠等特殊情境的管理仍是重要挑战。患者教育、参与和专科中心之间的紧密合作至关重要。推广以患者为中心的整合护理模式对于确保护理连续性和个性化管理至关重要。该共识的重要意义在于为意大利儿童及青少年FH的临床实践提供了全面、更新的指导框架，整合了最新的治疗进展和年龄特异性LDL-C目标，强调了从儿童期开始的全生命周期管理理念。
关键技术方法：研究人员采用共识文件制定方法，基于对现有文献和临床证据的系统评估，结合欧洲指南和监管现状，由多学科专家团队（儿科、脂质学、遗传学等领域）共同撰写和评审。文件采用总结表形式汇总各药物的类别、机制、儿科典型方案、欧洲药品管理局（EMA）/意大利批准情况及各欧洲指南/共识要点，并制定治疗算法流程图。研究队列来源为已发表的随机对照临床试验（RCT）、荟萃分析、注册研究和观察性研究数据，涵盖HeFH和HoFH儿科患者群体。
研究结果：
1. 第一步——早期诊断：研究人员通过分析筛查策略和家族史的重要性得出结论，FH的临床标志为血浆LDL-C升高（儿童中≥135 mg/dL提示临床诊断），可从约2岁起进行生化检测，8岁后胆固醇水平稳定时诊断更为可靠。多数受累儿童临床无症状，肌腱黄色瘤或角膜弓在儿童期不常见但出现时高度提示该病。HoFH患者皮肤或肌腱黄色瘤可在婴儿期即出现。研究强调，所有FH临床诊断算法均考虑高胆固醇血症和早期心血管疾病家族史，将家族史搜索扩展至二级亲属（尤其是祖父母及叔伯姑姨）可显著提高诊断敏感性。基因检测在诊断和临床管理路径中起关键作用，分子确认提供客观确切的致病变异识别手段，但阴性分子结果不排除诊断。一旦在先证者中识别出致病变异，可实施家族级联筛查，"反向级联"方法——从儿童开始扩展评估至父母、兄弟姐妹及其他一级亲属——是有效FH管理的基石。基因确认还可能成为特定医疗系统或报销框架中获取特定降脂治疗的前提条件。此外，分子诊断有助于提高患者和家庭认知，强化对疾病作为需持续管理的慢性终生性疾病的认识，从而改善生活方式和药物治疗的依从性。
2. 第二步——饮食和生活方式调整：研究人员通过综述饮食治疗、营养补充剂和体力活动的证据得出结论，饮食和营养治疗是FH儿童可极早实施的第一级干预措施，应终生维持。从2岁起可实施低脂饮食（特别是限制饱和脂肪），同时保持宏量营养素之间的适当平衡。地中海饮食和北欧饮食是优秀饮食模式。饮食干预应注重推广健康饮食习惯而非 rigidly 禁止某些食物。NHLBI文件提出两步脂质限制饮食干预（CHILD-1和CHILD-2），EAS 2015文件推荐"心脏健康"饮食（脂质<每日总热量30%，饱和脂肪<7%，胆固醇<200 mg/日），IAS最新文件总结为低饱和脂肪（<10%热量）高纤维的"心脏健康"饮食。关于营养补充剂，植物甾醇（1.2-2.7 g/日）和最一致的结果，可溶性纤维（车前子、瓜尔胶、葡甘露聚糖、果胶）也有研究，而长链脂肪酸（omega-3和omega-6）、大豆蛋白、红曲米制剂和益生菌的结果较不稳健且更矛盾。植物甾醇和纤维在FH儿童中的使用可考虑从6岁起、短期并在医疗监督下进行。关于体力活动，学龄前儿童应每日至少180分钟各种体力活动（平均60分钟中高强度），屏幕时间限制在每日1小时以内；儿童和青少年应每日至少60分钟中高强度体力活动，每周至少3天进行增强肌肉力量和柔韧性的锻炼。4-12周、每次60分钟或总运动时间至少1,500分钟的运动方案可有效改善血管和心脏代谢参数。减少久坐行为（尤其是娱乐性屏幕时间）至每日不超过1-2小时是行为干预的一部分。
3. 第三步——药物治疗：研究人员通过分析各类药物证据得出结论，他汀类是金标准治疗。自1990年代以来他汀类已在儿童和青少年RCT中研究，显示良好的活性、耐受性和安全性特征。Cochrane系统综述（9项RCT，1,177名18岁以下受试者）验证了中期疗效和安全性。HeFH儿童接受他汀治疗基线至48周与安慰剂相比LDL-C平均降低32%，更强效他汀更高剂量效果增加。2019年发表的长期研究中，青年期开始他汀治疗的HeFH患者随访至40岁，ASCVD发生率（1% vs 26%）和死亡率（0% vs 7%）显著低于受累父母，平均LDL-C为161 mg/dL，颈动脉内中膜厚度与未受累兄弟姐妹相当。他汀类的LDL-C降低反应遵循对数而非线性模式：剂量每加倍LDL-C额外降低约6-7%。儿科实践通常倾向于更谨慎和个体化策略，从低剂量开始并根据疗效和耐受性逐步调整。亲水性他汀（普伐他汀和瑞舒伐他汀）倾向于不在组织中蓄积，药物相互作用较少，是年幼儿童的首选。依折麦布通过阻断NPC1L1蛋白抑制小肠胆固醇吸收，单药治疗LDL-C降低27%，联合治疗较单药额外降低15-20%，用于6岁及以上儿童作为他汀治疗的辅助。Bempedoic acid是ACL抑制剂，成人RCT和荟萃分析显示单药降低LDL-C约17-20%，联合他汀或依折麦布降低23-28%，但儿科证据尚缺乏，CLEAR Path1试验（NCT05694260）为II期临床研究评估6-17岁HeFH患者的药代动力学、药效学和安全性，已完成但详细结果尚未发表。PCSK9单克隆抗体（alirocumab和evolocumab）通过封闭循环PCSK9阻止LDLR降解，HAUSER-RCT及其开放标签扩展显示evolocumab在HeFH青少年中LDL-C平均降低超过40%，ODYSSEY KIDS试验中alirocumab 8周后降低达46%，荟萃分析显示降低37.9%。在HoFH患者中效果较温和，evolocumab 420 mg每月或每两周皮下注射12周LDL-C中位变化-2.9%，42.9%患者降低>15%；alirocumab 75 mg或150 mg每两周12周平均降低4.1%，50%患者降低>15%。安全性特征总体良好。EMA批准的儿科适应证：alirocumab从8岁起，evolocumab从10岁起。在意大利，evolocumab目前对12岁以上HoFH儿童报销，alirocumab尚未评估报销。Inclisiran是靶向PCSK9的小干扰RNA（siRNA），抑制肝脏PCSK9合成，每年两次给药。ORION-13是首个评估inclisiran在HoFH青少年中疗效、安全性和耐受性的研究，1年随访时安慰剂校正的LDL-C平均百分比变化为-33.3%，耐受性良好。Lomitapide是MTP口服抑制剂，减少肝脏VLDL分泌，机制独立于LDL受体通路。儿科经验有限但在扩展，病例报告和小系列描述在经最大常规治疗和血浆置换后LDL-C仍高的HoFH青少年中超说明书使用，显示稳健的LDL-C降低（常40-60%），部分病例使血浆置换频率减少甚至停止。II期试验（5-17岁HoFH）提供与成人试验一致的初步疗效证据。截至2026年5月，lomitapide在欧盟仅批准用于成人HoFH（≥18岁），但CHMP已发布支持≥5岁HoFH儿童使用的正面意见，欧盟委员会最终决定待定。Evinacumab是靶向ANGPTL3的全人源单克隆抗体，通过独立于LDL受体的机制降低LDL-C。ELIPSE HoFH试验显示成人24周时LDL-C平均降低约47%。儿科研究显示12岁儿童LDL-C降低40-50%，疗效独立于基因型或残余LDL受体功能。EMA于2021年6月批准evinacumab用于成人及≥12岁青少年HoFH，2023年12月扩展至5-11岁儿童。在意大利，自2025年10月起evinacumab获批用于6个月龄以上HoFH。LDL血浆置换是严重FH（尤其HoFH）儿童的既定治疗，日本早期研究记录每次降低LDL-C 60-70%，每周或每两周进行时持续降低。观察性注册研究显示长期治疗不仅持久降低LDL-C还带来显著临床获益，包括延缓颈动脉内中膜厚度进展和黄色瘤消退。血管通路是主要实践挑战，尤其在年幼儿童中。复发性医院就诊、长时间治疗和体外循环的侵入性对儿童及家庭造成相当大的心理社会负担，且可及性有限。
4. 具有FH表型的罕见血脂异常：研究人员通过分析谷固醇血症和溶酶体酸性脂肪酶缺乏症（LAL-D）得出结论。谷固醇血症是罕见的常染色体隐性脂质代谢紊乱，可模拟HoFH的临床和生化特征，由ABCG5或ABCG8基因致病变异引起，治疗包括限制富含胆固醇和植物甾醇食物的饮食治疗，药物治疗涉及树脂及依折麦布。LAL-D由LIPA基因双等位基因致病变异引起，表现为早发型（Wolman病，婴儿期出现，LAL活性<1%，未治疗数月内死亡）和晚发型（旧称胆固醇酯贮积病，儿童或成年期出现，残余活性达10-12%，特征为肝脾肿大、转氨酶升高和血脂异常）。干血斑LAL酶活性检测是第一步诊断，LIPA基因测序确认。早发型需低脂饮食和sebelipase alfa酶替代治疗（ERT），2015年在欧洲批准用于所有年龄LAL-D长期治疗，在意大利目前限于早发型病例。晚发型管理包括饮食控制和肝脏及心血管并发症监测，他汀类和PCSK9抑制剂可能加重肝脏脂质蓄积，依折麦布可能提供有限获益，晚期可考虑肝移植。
5. 挑战：研究人员通过分析风险评价、药物依从性、过渡期管理、育龄女性管理和卫生政策得出结论。风险评价方面，LDL-C升高程度和暴露持续时间是心血管风险的最重要决定因素，其他重要因素包括高Lp(a)水平和一级或二级亲属早发心血管事件家族史。儿童和青少年中肥胖、高血压、糖尿病和吸烟等风险条件日益可识别。共病条件如1型糖尿病、免疫炎症性疾病和慢性肾病以及特定情况（年轻癌症治疗史、HIV治疗、先天性和获得性心脏病如川崎病）应视为风险倍增因素。目前缺乏标准化指南。药物依从性方面，FH诊断本身似乎不引起儿童心理功能障碍，儿童倾向于很好地遵守饮食建议和药物治疗，尤其在治疗早期。青春期可能出现特定挑战，更频繁的专科接触和更规律的脂质检测可作为促进依从性的动机因素。文献数据虽少但一致报告生活方式建议和药物治疗依从性低，尤其在青少年和年轻成人中。主要问题涉及错误信息、父母经验和父母对药物副作用及长期后果的担忧。有利因素包括有已接受治疗并作为榜样的父母、心血管疾病高风险家庭中已建立健康生活习惯、基因确认、了解早期治疗长期有效以及家庭与专科医生之间的信任关系。过渡期管理方面，从儿科到成人专科护理的过渡是从以儿童为中心的治疗向成人护理模式的转变，对FH个体意味着维持适当生活方式和坚持药物治疗。这是非常关键的时期，青少年和年轻成人常对健康关注较少，面临同伴比较、新学习和工作环境及与家庭关系变化等压力。提高认识至关重要，因为该病完全无症状。根据一些共识文件，为此步骤的准备应始于儿童期并理想地持续到早期青春期（10-12岁）。让儿童或青少年积极参与治疗实施是关键。在意大利，存在坚实广泛的FH专科中心网络为这一过渡提供具体支持。育龄女性和妊娠方面，随着FH儿童到达青春期和成年，妊娠期降脂治疗管理出现特定挑战。第一步是在计划或确认妊娠时停止降脂治疗，在尝试受孕前3个月及妊娠和哺乳期间停用他汀类和其他全身吸收的降胆固醇药物。尽管2021年7月FDA要求取消妊娠或考虑妊娠女性使用他汀的长期禁忌证，该机构仍不鼓励妊娠期常规使用他汀。考虑家庭计划、妊娠和哺乳各阶段，FH女性降脂治疗暴露显著减少——估计到30岁时约减少20%。妊娠前后治疗中断显著增加累积LDL-C负荷，在HoFH女性中尤为明显。在这些高危患者中，脂蛋白血浆置换仍是药物治疗必须避免期间控制LDL-C的重要选择。当前证据推荐考虑使用胆汁酸螯合剂管理高胆固醇血症，最好在计划妊娠前3个月开始并贯穿妊娠和哺乳期，同时推荐定期检查脂溶性维生素（尤其是维生素K与国际标准化比值）和叶酸吸收不良。卫生政策实施方面，儿科FH护理的有效实施需要更多而非仅有效的诊断和治疗干预。早期识别取决于脂质检测、遗传咨询和检测、级联筛查及适当转诊途径的可及性。药物治疗的可及性也是重要卫生政策问题，新型降脂疗法的可用性和报销在不同医疗系统间存在差异，可能构成治疗的重大障碍。从卫生经济学角度，儿科FH评估应考虑疾病的终生性质及从儿童期减少累积LDL-C暴露的潜在获益。
6. 机遇：研究人员通过分析患者参与和家庭沟通得出结论。患者参与方面，鉴于疾病的慢性性质和终生治疗需求，促进患者及家庭积极参与的策略对改善依从性和长期结局至关重要。在年幼儿童中家庭角色是核心，父母和照护者必须全面参与治疗路径。教育项目针对所有家庭成员可增强对FH及其影响的理解。随着儿童进入青春期，患者参与需要更广阔的视角，患者协会通过提供教育、同伴支持和倡导发挥关键作用。鼓励青少年主动管理自身状况至关重要，共享决策适应其成熟水平可培养自主性并强化治疗依从性。家庭沟通方面，解释疾病的遗传和终生性质对培养理解、参与和依从性至关重要。家庭参与至关重要，不仅因为FH遵循常染色体共显性遗传模式——意味着一个或多个亲属可能受累——还因为从儿童期管理慢性病需要持续承诺和家庭范围的支持。沟通应清晰、共情并适应家庭健康素养和文化背景。提供书面信息、视觉辅助和提问机会有助于确保理解。临床医生还应处理可能影响接受度和依从性的情绪方面（如焦虑、内疚或对胆固醇和治疗的误解）。让家庭参与治疗选择决策可促进信任和赋权。适当时临床医生还应讨论级联筛查和识别其他受累亲属的重要性，将其框架为预防机会而非负担。
讨论部分总结：该共识文件系统阐述了儿童及青少年FH管理的三大支柱——早期诊断、生活方式干预和药物治疗，并深入讨论了风险评价、治疗依从性、向成人医疗过渡、育龄女性管理、卫生政策实施、患者参与和家庭沟通等关键挑战与机遇。文件强调，儿童及青少年FH是一种高影响的临床状况，需要早期、结构化、多学科的方法。通过有效筛查策略和强有力的家庭参与实现及时识别是改变疾病自然病程的关键第一步。生活方式干预结合日益先进的药物治疗可显著降低终生动脉粥样硬化负荷。然而，治疗依从性、向成人医疗过渡及妊娠等特殊情境的管理仍是重要挑战。在此背景下，患者教育、参与和专科中心之间的紧密合作至关重要。新兴的治疗和组织策略为进一步改善长期结局提供了有希望的机遇。因此，推广以患者为中心的整合护理模式对于确保护理连续性和个性化管理至关重要。只有通过协调和持续的努力，才能从生命早期显著降低与FH相关的心血管风险。研究结论翻译：总之，儿科人群中的家族性高胆固醇血症是一种高影响的临床状况，需要早期、结构化、多学科的方法。通过有效筛查策略和强有力的家庭参与实现及时识别——是改变疾病自然病程的关键第一步。生活方式干预结合日益先进的药物治疗，现在允许显著降低终生动脉粥样硬化负荷。然而，重要挑战仍然存在，包括治疗依从性、向成人医疗过渡以及妊娠等特定情况的管理。在此背景下，患者教育、参与和专科中心之间的紧密合作至关重要。新兴的治疗和组织策略为进一步改善长期结局提供了有希望的机遇。因此，推广以患者为中心的整合护理模式对于确保护理连续性和个性化管理至关重要。只有通过协调和持续的努力，才能从生命早期显著降低与FH相关的心血管风险。
