胸膜间皮瘤来源的细胞外囊泡miRNA货物介导成纤维细胞重编程并促进肿瘤支持性微环境

《Cell Death Discovery》：miRNA cargo from pleural mesothelioma-derived extracellular vesicles reprograms fibroblasts toward an inflammatory CAF-like phenotype

胸膜间皮瘤（PM）是一种侵袭性癌症，生存率较低。更好地理解疾病发病机制有助于开发治疗方法。本研究对PM来源的细胞外囊泡（EVs）中的miRNA货物进行了分析，并检测了它们对成纤维细胞（PM肿瘤微环境（TME）中的主要细胞类型）的影响。高通量分析显示，上皮样和非上皮样PM来源的EVs具有不同的miRNA货物，彼此之间以及与非恶性对照组相比均有差异。我们的数据表明，在PM来源的EVs中，致癌性miRNAs上调，而肿瘤抑制性miRNAs下调。此外，我们还鉴定出仅在上皮样或非上皮样PM亚型中存在的miRNAs。这些miRNAs可能作为区分PM亚型的生物标志物，并有助于治疗决策。为了分析EV介导的成纤维细胞反应，用分离的EVs处理成纤维细胞，然后进行RNA-seq和分子分析。我们的miRNA–mRNA整合分析预测，PM来源的EVs中不同的miRNA货物可调节处理后的成纤维细胞中的多个通路。对KEGG_2021_Human和致癌特征进行的GSEA分析预测，在处理后的成纤维细胞中，包括细胞周期、中性粒细胞和细胞外陷阱形成以及EZH2调控通路在内的通路上调。通过分子分析，我们报告了EV处理后可观察到主要的炎症性CAF样表型，反映为IL-6/8、MMP-1/3、ICAM1、ENG和RRAGD等标志物水平升高。同时，伴随增强的致癌信号传导，表现为骨桥蛋白、血小板反应蛋白、胱抑素C、自分泌运动因子、AXL和ERBB2水平升高。此外，我们的数据显示，PM-EVs通过改变Thr345位点的EZH2磷酸化来调节表观遗传调控：上皮样EVs增加了p-EZH2水平，而非上皮样EVs降低了p-EZH2水平。进一步，我们的数据表明，PM-EV介导的成纤维细胞重编程可以增加PM细胞的迁移和增殖，从而促进肿瘤支持性微环境。总之，本研究强调了PM-EVs的调控作用。PM-TME中预测的EV驱动的信号通路可能为未来的治疗研究提供潜在的治疗途径。