小分子 KIF2C 激动剂通过增强 DNA 修复延缓衰老

《Nature Communications》：Small-molecule targeting of kinesin-13 KIF2C enhances double-strand break DNA repair and slows down aging

　　

摘要

DNA损伤是推动衰老过程的核心因素。我们之前发现，参与DNA修复的驱动蛋白kinesin-13（KIF2C）在衰老细胞中表达受到抑制。本研究旨在探讨提高KIF2C的活性是否可以逆转DNA损伤并缓解与衰老相关的症状。我们发现，一种KIF2C的小分子激动剂能够在两种以广泛DNA损伤和加速衰老为特征的疾病中增强DNA修复能力：赫钦森-吉尔福德早衰综合征（HGPS）和唐氏综合征（DS）。从机制上看，这种KIF2C激动剂通过恢复由细胞质微管驱动的核膜内陷过程，改善了衰老细胞及患者来源细胞中的双链断裂（DSB）DNA修复。在HGPS和DS细胞中，DNA修复能力的提升有助于改善核结构并调节转录活性。此外，在早衰小鼠体内皮下注射该激动剂能够减缓衰老症状，延长其健康寿命。我们的研究揭示了一种通过抑制DNA双链断裂来延缓衰老的老年保护性药理学方法，从而证明增强基因组稳定性确实能够延缓衰老过程。