磷酸盐-GLS1-谷氨酰胺分解轴驱动慢性肾脏病相关左心室肥厚的机制研究

《Nature Communications》：Metabolic reprogramming modulates cardiomyocyte hypertrophy via GLS1 in chronic kidney disease in male mice

　　左心室肥厚（LVH）是慢性肾脏病（CKD）的主要心血管并发症，但其机制尚不明确。在此，我们通过临床前实验表明，CKD驱动心肌细胞代谢重编程，其特征为谷氨酰胺分解增强和氧化磷酸化受损（雄性C57BL/6J小鼠）。整合转录组学和代谢组学分析发现，在CKD心脏中谷氨酰胺酶1（GLS1）早期上调并被激活，而血清诱导的GLS1活性与多中心腹膜透析队列中的左心室肥厚重构相关。人心肌样本亦显示CKD中GLS1表达增加。心肌细胞特异性敲除或药理学抑制GLS1可减轻这些小鼠模型中CKD诱导的心肌肥厚。蛋白质组学和机制分析进一步确定磷酸盐为GLS1活性和表达的主要调节因子。GLS1过度激活增加氨产生，破坏线粒体呼吸蛋白表达和氧化还原稳态，并降低生物能效率。这些发现确定了磷酸盐-GLS1-谷氨酰胺分解轴将尿毒症环境与线粒体功能障碍和心肌肥厚联系起来，并提示GLS1是CKD相关LVH的潜在治疗靶点。