营养风险筛查2002（NRS-2002）与自体造血干细胞移植期间体质量变化及营养影响症状的关系：一项回顾性队列研究

《Nutrients》：Implementing Locally Sourced Food Vouchers and Unrestricted Cash Transfers for Moderate Acute Malnutrition Management in Ethiopia: Implementation Lessons from the VIMAM Trial

　　

背景/目的：自体造血干细胞移植（ASCT）期间营养状况恶化由预处理相关胃肠道毒性、经口摄入减少、炎症应激及分解代谢驱动。研究人员评估了淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者中营养风险筛查2002（NRS-2002）营养风险、入院至出院实测体质量变化、营养影响症状、炎症标志物及临床特征之间的关系。方法：该回顾性、单中心观察性队列纳入2022年至2024年间因淋巴瘤（n=74）或多发性骨髓瘤（n=57）接受ASCT的131例成人。入院时采用NRS-2002评估营养风险，并评估实测体质量变化、白蛋白、C反应蛋白（CRP）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、营养支持、营养影响症状及住院时间。实测体质量下降≥5%被用作实用型探索性阈值，而非营养不良诊断标准。结果：高营养风险（NRS-2002≥3）见于33/131例患者（25%），而118/131例（90%）出院实测体质量较低，53/131例（40%）达到≥5%阈值。NRS-2002与CRP、白蛋白、NLR、实测体质量下降百分比或住院时间无显著关联。在探索性多变量分析中（完整病例n=92；37个事件），多发性骨髓瘤较淋巴瘤达到阈值的比值比较低（OR，0.20；95%CI，0.07–0.56；p=0.002），而较高入院BMI与较高比值比相关（每kg/m²OR，1.12；95%CI，1.01–1.24；p=0.03）。连续结局模型亦显示多发性骨髓瘤实测体质量下降较少（β，?1.9个百分点；p=0.005），而BMI关联处于临界水平（p=0.051）。结论：ASCT期间实测体质量下降和营养影响症状常见。由于缺乏详细液体相关数据，不能假定实测体质量变化代表组织丢失。入院NRS-2002筛查与后续急性体质量变化是相关但不同的评估。诊断关联可能反映未测量的移植相关差异，且BMI关联在敏感性分析中不稳健。

研究背景方面，自体造血干细胞移植（ASCT）仍是适合移植的多发性骨髓瘤患者及部分复发或高危淋巴瘤患者的重要治疗策略。移植期间以大剂量预处理、黏膜损伤、胃肠道症状、经口摄入减少、炎症应激及体力活动减少为特征，这些因素共同导致急性营养恶化。当代肿瘤营养指南推荐在抗癌治疗期间进行系统营养筛查和重复评估。营养风险筛查2002（NRS-2002）是广泛使用的住院筛查工具，结合营养状态受损与疾病严重程度，以评分≥3识别营养风险患者。既往研究将移植前营养不良风险与造血干细胞移植（HSCT）后死亡风险相联系，而营养支持策略已在自体移植人群中专门研究。在近期HSCT候选队列中，NRS-2002定义的营养风险与较低BMI和白蛋白及较高炎症标志物相关，强调了营养与炎症表型之间的相互作用。系统性炎症可能通过增加分解代谢、改变蛋白质代谢和降低食欲导致营养恶化。CRP和血清白蛋白是易获得的实验室变量，受系统性炎症、疾病严重程度、液体状态、肝脏合成及治疗相关应激影响。同时，本研究还评估了NLR作为系统性炎症活动标志物。将上述指标与NRS-2002风险及后续实测体质量变化一并评估，可能有助于阐明常规实验室指标是否与ASCT期间营养变化相关。近期证据还显示该人群营养状态的临床相关性，入院时营养不良与重症监护室入住及院内死亡风险增加相关。主要结局为入院至出院实测体质量百分比变化。主要目的为通过考察NRS-2002风险、实测体质量变化、营养影响症状、炎症标志物及临床特征之间的关系，描述ASCT期间营养脆弱性。次要探索性结局包括实测体质量任何下降、达到≥5%阈值、与连续实测体质量变化的相关性及与达到阈值相关的因素。

研究人员开展了回顾性、单中心观察性队列研究，纳入2022年至2024年间在土耳其伊斯坦布尔Ko?大学医院接受ASCT的淋巴瘤或多发性骨髓瘤成人患者。研究期间所有符合条件的ASCT患者均被纳入，主要队列未排除其他符合条件的患者。研究样本量由预定研究期间接受ASCT的符合条件的患者数量决定，未进行正式样本量计算。最终队列共131例，包括74例淋巴瘤和57例多发性骨髓瘤。从可用临床记录中回顾性收集人口学、人体测量学、实验室、营养及症状相关数据。纳入标准为年龄≥18岁、诊断为淋巴瘤或多发性骨髓瘤并在研究期间接受ASCT。研究按照加强观察性流行病学研究报告（STROBE）指南报告。营养风险于移植病房入院时采用NRS-2002评估，评分≥3定义为高营养风险。BMI由记录的入院身高和体质量计算，肥胖定义为BMI≥30 kg/m²。NRS-2002被视为入院筛查措施，而非专门用于预测急性体质量变化的工具。主要结局为入院至出院实测体质量百分比变化，计算公式为[（入院体质量?出院体质量）/入院体质量]×100；正值表示出院实测体质量较低。体质量在常规诊疗中获得，无法核实研究特定的测量时间、衣着、禁食状态、与静脉输液的关系或体重秤校准方案。两次测量中位间隔为24天（IQR，20–29）。水肿或液体超负荷、累积液体平衡、利尿剂使用、水合状态及同期肾功能无法用于校正。选择≥5%下降作为实用型探索性阈值。实验室变量包括在移植入院±10天内测定的白蛋白（g/L）、CRP（mg/L）和NLR。白蛋白被视为受炎症、液体状态、肝脏合成及治疗相关应激影响的生化变量，而非直接营养标志物。记录住院期间提供的营养支持，包括口服营养补充剂（ONS）和全肠外营养（TPN）。由于相对于症状和体质量变化的时间及指征不一致可得，ONS和TPN作为描述性支持治疗变量处理。移植入院期间记录的营养影响症状包括吞咽困难、恶心或气味敏感、黏膜炎、腹泻、腹痛和厌食。还记录住院时间。统计分析中，连续变量根据分布以均值±标准差或中位数伴四分位间距（IQR）汇总，分类变量以n/N（%）表示。连续变量组间比较酌情采用Student t检验或Mann–Whitney U检验，分类变量采用Pearson卡方检验或Fisher精确检验。采用Spearman秩相关评估NRS-2002评分与白蛋白、CRP、NLR、实测体质量下降百分比及住院时间的关联。候选协变量基于临床相关性和回顾性数据集中可得性选择。性别未预先指定，因事件数限制模型复杂性而未纳入主要模型，但纳入敏感性模型。ONS和TPN因相对于症状和体质量变化的时间顺序不确定而被排除。采用多变量logistic回归探索与达到≥5%实测体质量下降阈值相关的因素。模型包括年龄、诊断、NRS-2002≥3、入院BMI、白蛋白、CRP、腹泻和厌食。报告比值比（OR）及95%置信区间（CI）。完整病例模型包括92例患者（37个事件和55个非事件；每个预测变量4.6个事件）。敏感性分析采用Firth惩罚、简约模型（年龄、诊断、NRS-2002和BMI）及含性别的同一模型。实测体质量下降百分比还采用带HC3稳健标准误的多变量线性回归进行连续分析。分析使用各变量可用数据进行，变量水平缺失情况见表1。作为缺失随机假设下的敏感性分析，通过链式方程生成20个数据集，并使用Rubin规则合并估计值。CRP经对数转换用于插补。模型性能采用受试者工作特征曲线下面积（AUC）、Brier评分、Hosmer–Lemeshow检验和方差膨胀因子（VIF）描述。所有检验为双侧；p<0.05用于描述性目的，未进行多重比较校正。原始分析在IBM SPSS Statistics 25.0中进行，敏感性分析在Python 3.12中进行。

研究结果显示，队列特征与营养负担方面，研究纳入131例患者：74例淋巴瘤和57例多发性骨髓瘤。平均年龄54±14岁，65/131例（50%）为女性，住院时间及入院至出院体质量测量间隔中位数为24天（IQR，20–29）。多发性骨髓瘤患者年龄较大且入院BMI较高，而淋巴瘤组观察到更大的实测体质量下降。高营养风险（NRS-2002≥3）见于33/131例（25%）。评分2分98例（75%），3分22例（17%），4分4例（3%），5分7例（5%）。118/131例（90%）出院实测体质量较低，53/131例（40%）达到≥5%阈值。实测体质量下降中位数为4%（IQR，2–6；范围，?11%至15%）。腹泻和厌食是最常见的营养影响症状，各影响84/130例（65%），其次为恶心或气味敏感81/130例（62%）。ONS用于63/130例（48%），TPN用于67/129例（52%）。由于时间和指征不一致可得，这些支持变量为描述性，可能存在指征混杂。营养风险与炎症特征方面，NRS-2002评分与白蛋白（Spearman r=?0.10，p=0.28）、CRP（r=0.16，p=0.11）、NLR（r=?0.02，p=0.85）、实测体质量下降百分比（r=?0.11，p=0.19）或住院时间（r=?0.08，p=0.38）无显著相关。这些发现为不确定而非无临床意义关联的证据。实测体质量下降分布在两个NRS-2002风险类别间也可比（p=0.18）。实验室标志物在NRS-2002风险组间亦相似。NRS-2002≥3组白蛋白中位数39.3 g/L（IQR，36.9–41.1），NRS-2002<3组40.1 g/L（IQR，37.6–41.8）（p=0.33）。CRP中位数分别为3.3（IQR，1.4–8.6）对2.2（IQR，1.0–5.1；p=0.14），NLR中位数分别为16（IQR，10.7–32）对19（IQR，10–36.5；p=0.84）。腹泻、厌食和TPN使用率在NRS-2002风险组间相似。≥5%实测体质量下降阈值的临床相关因素方面，共53/131例（40%）达到≥5%实测体质量下降阈值。淋巴瘤患者较骨髓瘤患者更常达到阈值（38/74[51%]对15/57[26%]；p=0.004）。达到阈值者较年轻（中位数，55对61岁；p=0.01）且入院BMI较高（中位数，27.6对26.0 kg/m²；p=0.04）。NRS-2002类别、白蛋白、CRP、NLR、ONS或TPN使用、黏膜炎、腹泻和厌食在单变量比较中不显著。在探索性多变量logistic回归中（完整病例n=92；37个事件），多发性骨髓瘤较淋巴瘤达到≥5%阈值的比值比较低（OR，0.20；95%CI，0.07–0.56；p=0.002），较高入院BMI与较高比值比相关（每kg/m²OR，1.12；95%CI，1.01–1.24；p=0.03）。年龄估计处于临界水平（OR，0.95；95%CI，0.91–1.00；p=0.046），未被强调。NRS-2002≥3、白蛋白、CRP、腹泻和厌食与阈值无独立关联。Firth估计对诊断（OR，0.23；95%CI，0.08–0.63；p=0.005）和BMI（OR，1.11；95%CI，1.01–1.22；p=0.04）相似。在简约全队列模型中，诊断仍与阈值相关（OR，0.36；95%CI，0.16–0.81；p=0.01），而BMI不相关（p=0.09）；加入性别结果相似，性别不显著（p=0.16）。多重插补后，诊断仍相关（OR，0.30；95%CI，0.13–0.71；p=0.006），但BMI不相关（p=0.11）。在连续完整病例模型中，多发性骨髓瘤与实测体质量下降少1.9个百分点相关（95%CI，?3.1至?0.56；p=0.005）；BMI处于临界水平（p=0.051），NRS-2002≥3不显著（p=0.74）。诊断的多重插补连续估计减弱（p=0.06）。

讨论部分总结如下：在该真实世界ASCT队列中，实测体质量下降和营养影响症状常见。既往HSCT研究同样记录了移植期间营养恶化。近九成患者出院实测体质量较低，约40%达到≥5%阈值，腹泻和厌食各影响近三分之二队列。约半数接受ONS或TPN，与HSCT实践中频繁且多变的营养支持使用报告一致。这些发现描述了中位24天内的体重秤变化；静脉液体、利尿、水肿、胃肠道丢失、肾功能和支持治疗也可能影响短期体质量。NRS-2002仍是住院患者既定筛查工具，移植前营养风险与既往HSCT队列不良结局相关。在本队列中，NRS-2002与实测体质量下降无显著关联。然而，NRS-2002开发用于识别入院时营养风险，并非专门预测急性入院至出院体质量变化。NRS-2002≥3的宽置信区间（OR，1.09；95%CI，0.34–3.47）使该结果不确定。因此，重复评估可能补充而非替代ASCT期间基线筛查。常规炎症和生化标志物与基线营养风险一致性有限。CRP、NLR和白蛋白与NRS-2002评分无显著相关，其分布在NRS-2002风险组间相似。这与Zahedi等报告HSCT候选者中NRS-2002定义营养风险与生化标志物关联不同。患者人群、宽±10天实验室窗口、移植特征及基线炎症活动模式的差异可部分解释此差异。NRS-2002基于营养状态受损和疾病严重程度评估营养风险。相反，血清白蛋白受系统性炎症、液体状态、肝脏合成和治疗相关应激影响，并非直接营养标志物。营养影响症状的高频率为实测体质量变化提供了重要临床背景。腹泻、厌食和恶心或气味敏感影响多数患者，而约半数接受ONS或TPN。支持相对于症状和体质量变化的时间不可得，指征混杂可能存在；ONS和TPN作为描述性变量处理。ASCT期间体质量变化可能为多因素。该探索性≥5%阈值不应解释为验证的短期营养不良标准，因为既定诊断框架评估较长时间定义间隔内的体质量下降。当前欧洲临床营养与代谢学会（ESPEN）指南强调整个癌症治疗期间重复营养评估和个体化干预。在探索性多变量分析中，诊断和入院BMI与≥5%阈值相关。诊断关联在Firth、简约、性别校正和多重插补模型中相似，多发性骨髓瘤在完整病例连续模型中也与较少下降相关。然而，这可能反映未测量的治疗差异而非疾病类型。BMI关联在简约、性别校正、多重插补或连续结局分析中不显著，不应视为稳健预测因子。较高BMI患者可能达到5%阈值而仍营养良好，而较瘦患者较小下降可能具有临床重要性。临界年龄发现未解释，因分析为探索性且未应用多重性校正。淋巴瘤与多发性骨髓瘤之间的差异也应谨慎解释。骨髓瘤患者年龄较大且BMI较高，而淋巴瘤患者实测体质量下降更大且TPN使用更频繁。这些差异可能反映预处理方案、既往治疗线数、皮质类固醇暴露、疾病状态、感染、黏膜炎严重程度、中性粒细胞减少持续时间、营养摄入、肾功能或支持治疗实践。这些变量不可得或不完整；因此不能将因果归因于诊断。本研究局限性包括：回顾性单中心设计可能限制普遍性；入院和出院体质量未在研究特定验证方案下收集，详细液体平衡、水肿、利尿剂使用、水合状态、同期肾功能和连续标准化体质量不可得；体质量不能区分脂肪组织、肌肉和液体变化；身体成分测量和详细能量及蛋白质摄入也不可得；营养支持未随机化且时间未知；实验室测量在宽±10天窗口而非连续获得；主要模型有8个预测变量但92个完整病例中仅37个事件（每个预测变量4.6个事件），造成过拟合和选择问题；Firth、简约、性别校正、连续结局和多重插补分析不能消除这些局限，缺失随机假设无法验证；连续模型残余非正态性需要稳健标准误；重要移植相关混杂因素未捕获；最后，≥5%阈值为实用性，非验证的短期营养不良定义。未来研究应纳入标准化连续体质量、前瞻性液体平衡和肾功能数据、重复营养筛查、身体成分测量、详细能量和蛋白质摄入及患者报告症状；还应记录预处理方案、既往治疗、皮质类固醇暴露、疾病状态、感染、中性粒细胞减少持续时间、黏膜炎严重程度和支持治疗时机。优势包括临床相关的混合ASCT队列及在同队列中整合营养、实验室、症状、支持治疗和实测体质量数据。研究结论翻译：ASCT期间营养脆弱性以实测体质量下降频繁和营养影响症状高患病率为特征。这些体重秤变化不能等同于组织丢失，因为详细液体相关数据不可得。入院NRS-2002筛查与后续急性体质量变化是相关但不同的评估，缺乏显著关联为不确定。诊断关联可能反映未测量的移植相关差异，而BMI关联不稳健。所有多变量发现仍为探索性。