《Nutrients》：Mediterranean Diet, Physical Activity, and Sleep in Endometriosis: An Age-Comparable Case-Control Study with Exploratory Machine Learning Discrimination
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背景/目的：饮食、体力活动和睡眠被认为可能是子宫内膜异位症的调节因素，但多数证据来自病例年龄远大于对照的研究，使生活方式比较受到年龄混杂。本研究将这些特征与生殖年龄更接近的对照进行比较，并作为次要目的探索自我报告数据对子宫内膜异位症的判别程度。方法：横断面病例
背景/目的：饮食、体力活动和睡眠被认为可能是子宫内膜异位症的调节因素，但多数证据来自病例年龄远大于对照的研究，使生活方式比较受到年龄混杂。本研究将这些特征与生殖年龄更接近的对照进行比较，并作为次要目的探索自我报告数据对子宫内膜异位症的判别程度。方法：横断面病例对照研究，共纳入177名女性：77名经操作确认的自报子宫内膜异位症患者（通过患者协会招募）和100名从普通成年人群中连续入组的对照。测量指标包括地中海饮食依从性（PREDIMED-14）、体力活动（IPAQ）、疼痛量表、月经相关生活质量（CVM-22）和Epworth嗜睡量表。分析采用年龄校正逻辑回归并结合Benjamini–Hochberg校正；三种机器学习算法通过交叉验证进行评估。结果：地中海饮食依从性和体力活动在两组间无差异；病例组体重指数略低，日间嗜睡程度边缘性升高但经年龄校正后不显著。在13个可检验的饮食条目中，仅sofrito（用特级初榨橄榄油慢炖的蔬菜）经校正后仍显著，病例组报告频率较低。病例组月经相关生活质量明显更差。判别效果（最佳AUC-ROC 0.933）反映的是并发症状而非营养状况：仅限于前驱变量和饮食变量时，AUC-ROC仅达0.67–0.73。结论：在考虑年龄和多重检验后，饮食和体力活动未能区分子宫内膜异位症女性与对照。较低的sofrito摄入为单条目、横断面发现，应视为产生假设，需独立验证。
子宫内膜异位症（endometriosis）是一种慢性、系统性、炎症性且雌激素依赖的疾病，定义为子宫腔外存在子宫内膜样组织，影响全球约10%的育龄女性，估计全球患病约1.9亿例。其症状包括痛经、慢性盆腔痛、性交痛和不孕，严重影响身体、心理和社会福祉。然而，从症状出现到确诊的平均时间长达7至10年，形成长期的"生物学噪声"期，非特异性症状常被误归因于肠易激综合征和原发性痛经等其他疾病。腹腔镜作为确诊金标准的持续依赖加剧了这一问题，促使研究者关注基于标准化自我报告多维临床表型的非侵入性工具。欧盟资助的FEMaLe项目已证明自我追踪的患者数据可馈入机器学习模型并获得有用的诊断准确性。除疼痛相关临床症状外，生活方式因素——尤其是饮食模式、体力活动和睡眠质量——被认为可能是子宫内膜异位症潜在炎症通路的调节因素。地中海饮食依从性与月经疼痛减轻相关，一项病例对照研究甚至报告其与子宫内膜异位症几率降低高达94%相关（OR = 0.06；95% CI：0.02–0.17）；另一项研究报告，生育导向饮食模式的依从性约使疾病几率减半。然而，如此大的效应应谨慎解读，因为病例对照设计的此类估计易受残余混杂（尤其是年龄）和反向因果影响——这一担忧直接促成了本研究年龄可比设计的动机。所提出的机制基础是多不饱和omega-3脂肪酸、天然抗氧化剂和膳食纤维下调促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α），可能促进肠道微生物群稳态和雌激素清除。与靶组织水平的效应一致，地中海饮食依从性与子宫内膜容受期的全代谢组谱相关。然而，子宫内膜异位症女性常报告饮食质量欠佳和营养知识有限。总体证据并不一致：2026年Clinical Nutrition ESPEN的一篇综述得出结论，尽管地中海饮食等全球饮食模式可能对全身炎症和整体健康提供间接益处，但当前证据不支持任何特定饮食作为子宫内膜异位症的疾病特异性治疗，限制性"抗炎"饮食仍缺乏高质量试验的支持。地中海饮食还涉及食物的烹饪方式，而不仅仅是吃哪些食物。Sofrito——洋葱、大蒜和番茄在特级初榨橄榄油中慢炖，是许多传统西班牙菜肴的基础——是PREDIMED-14中唯一反映烹饪技术而非食物购买的条目；据报道，这种制备方式可增加多酚和类胡萝卜素的提取率以及番茄红素顺式异构体的形成。体力活动不足会放大全身氧化应激和雌激素外周芳香化，并与更严重的子宫内膜异位症症状相关。睡眠障碍在子宫内膜异位症中也有报告，反映疼痛驱动的昼夜节律紊乱和可能独立的神经炎症机制。关于有和无子宫内膜异位症女性生活方式和饮食特征比较的证据仍然有限，尤其是在文化多样的南欧人群中。机器学习算法通过识别临床数据中的复杂非线性模式，在妇科诊断中显示出相当大的潜力。以往研究已使用生物标志物、影像特征和基于症状的变量进行非侵入性子宫内膜异位症预测。Konrad等（2023）报告仅临床参数即可达到约0.80的AUC值。然而，大多数已发表的ML模型未同时整合经过验证的生活质量工具与饮食和生活方式变量，且无一在文化多样的西班牙队列中得到验证。因此，本研究的主要目的是使用经过验证的工具（PREDIMED-14、IPAQ、ESS）表征和比较有和无子宫内膜异位症女性的生活方式、饮食和睡眠特征，并明确控制年龄作为混杂因素和多重比较。次要的探索性目的是量化完全自我报告的变量——疼痛强度（VAS）、生活质量（CVM-22）、日间嗜睡（ESS）、地中海饮食依从性、体力活动（IPAQ）和社会人口学特征——在多大程度上区分确诊子宫内膜异位症女性与对照，特别是其中有多少判别力可归因于营养和生活方式而非既定症状。鉴于横断面病例对照设计，判别分析是概念验证，而非经过验证的风险预测或筛查工具。
研究人员开展了一项横断面病例对照观察研究。伦理批准获得格拉纳达大学人体研究伦理委员会（CEIH-UGR；方案代码5708/CEIH/2026；批准日期：2026年6月）。所有参与者在访问问卷前通过LimeSurvey平台提供数字知情同意，符合赫尔辛基宣言和《通用数据保护条例》（EU 2016/679）。问卷事先准备好，批准后立即启动，数据收集于2026年6月进行。回答为假名化而非完全匿名化：每位参与者输入由国民身份证件若干数字组成的个人代码，仅本人知晓，以便识别自己的记录而不被研究团队或其他参与者识别。病例对照样本共177名女性：77名子宫内膜异位症患者（子宫内膜异位症组）和100名年龄可比对照。子宫内膜异位症组通过全国患者协会ADAEC招募，要求既往经腹腔镜或高级影像（经阴道超声或MRI）确认诊断，符合ESHRE子宫内膜异位症指南的诊断标准。必须强调，诊断状态、确认程序和ASRM分期由参与者自我报告，未与临床或手术记录核实，因为调查在源头上进行了假名化；因此不能排除病例状态或分期的错分。为降低此风险，参与者被要求具体说明所接受的确认程序而非简单确认诊断，且患者协会会员身份通常是在漫长的诊断过程之后获得的。为避免研究者的主观选择偏倚，对照从作者所在西班牙南部（安达卢西亚和休达）集水区的普通成年人群中严格连续抽样，通过社区环境接触，直至达到100名年龄可比参与者。疑似但未确诊的子宫内膜异位症女性和不确定自身状态者被明确排除。数据通过结构化自填问卷收集，由格拉纳达大学托管的LimeSurvey安全服务器管理，保证机密性。纳入标准为：女性、年龄18–55岁、自愿书面知情同意。对照组的排除标准包括既往任何医学怀疑或确诊子宫内膜异位症以及对自身状态的不确定。问卷包括八个领域：（1）社会人口学和人体测量变量（年龄、体重、身高和腰围——由此得出体重指数[BMI]——吸烟和地理来源/文化认同）；（2）体力活动（国际体力活动问卷——IPAQ简版；分为低/中/高）；（3）地中海饮食依从性（14条目PREDIMED问卷，范围0–14；依从性≥8视为充分；一种简短的依从性筛查工具，主要由二分条目组成，不量化食物数量、营养素摄入或其十四条目之外的饮食模式）；家庭收入（三类：低于20,000欧元、20,000–40,000欧元和高于40,000欧元/年）和宗教或文化认同也被记录，前者用于检验饮食比较的社会经济混杂；（4）妇科和临床数据（确诊诊断、ASRM疾病分期、手术史——记录为任何既往手术的自由文本描述，并为此分析分类为腹腔镜切除、子宫切除术、剖腹术、肠切除术或其他妇科手术——一级家族史、初潮年龄、月经周期规律性）；（5）疼痛强度采用视觉模拟量表（VAS，0–10）评估痛经、性交痛、慢性盆腔痛和排尿/排便疼痛，以及四个关于疼痛相关功能损害的条目（持续性每日盆腔痛、需要站立的任务中断、行走或活动改变、需要卧床休息或取消计划），每个条目按5点频率量表评分（0=从不至4=几乎总是）；（6）月经相关生活质量采用经过验证的CVM-22（Calidad de Vida relacionada con la Menstruación）量表评估；22个条目，每个按工具的4点频率量表评分（0=完全没有至3=非常频繁），总分0–66（越高=月经相关生活质量越差）；结果表中的条目标签为问卷条目的缩写摘要。一个条目（第19项，询问疼痛是否在常规镇痛治疗下缓解）的措辞使较高分数表示较好结果，与其他二十一项不同；因此研究人员重复了排除该条目的总分比较以及将其反向计分后的比较，两种情况下组间差异均不变；（7）日间嗜睡采用经过验证的Epworth嗜睡量表（ESS，8个条目，每项0–3；总分0–24；≥10分表示日间嗜睡过度）评估；（8）激素避孕药使用（使用类型和持续时间）。样本包括通过参与患者协会招募的所有合格女性以及连续入组的对照，而非前瞻性计算的目标样本。遵循当前临床预测模型开发的建议，分析被定位为探索性和概念验证：研究人员依赖惩罚和重复交叉验证来限制过拟合，并报告交叉验证与测试集性能以使任何乐观偏差可见。数据集按分层随机抽样以70:30分为训练集（n=123）和测试集（n=54）。比较三种算法——弹性网逻辑回归、随机森林和XGBoost——超参数通过10折重复交叉验证（5次重复）调优，类别不平衡通过在训练数据上应用SMOTE解决。候选预测变量集在全模型中包括54个变量，在无疼痛模型中包括45个变量；依赖正则化和集成平均来限制过拟合。完整流程规范——重采样种子、少数缺失值的插补（所有预测变量<5%）、SMOTE设置和调优网格——见补充方法S1。所有分析使用R 4.6.0（R Foundation for Statistical Computing，维也纳，奥地利）和tidymodels框架（版本1.5.0）。描述性组间比较使用Student t检验（近似对称连续变量，报告为均值±SD）、Mann–Whitney U检验（有序或偏态变量，VAS、CVM-22和ESS条目以及CVM-22总分，后者在病例中呈双峰分布；报告为中位数[IQR]）和卡方或Fisher精确检验（分类变量，α=0.05）。由于病例和对照之间仍存在残余年龄差异，主要的饮食、体力活动和睡眠比较额外采用年龄校正二元逻辑回归（子宫内膜异位症状态对每个因素加年龄回归）评估，报告校正比值比和p值。为区分风险因素关联与判别模型，单独拟合仅使用前驱（疾病前）变量——一级家族史、初潮年龄、体重指数和吸烟——的逻辑回归，包括未校正和年龄校正；症状、疼痛、生活质量和睡眠变量被排除在此模型之外，因为它们是疾病的后果而非前驱因素。为控制大量条目水平检验产生的错误发现率，在每个工具家族内（13个可检验的PREDIMED条目——橄榄油条目被所有参与者满足因此无组间方差——22个CVM-22条目和8个ESS条目）分别计算Benjamini–Hochberg校正q值；仅当q<0.05时条目水平发现被视为稳健。敏感性分析检验饮食发现是否依赖于既往手术（排除肠切除女性，其术后肠功能可能影响疼痛和生活质量）以及症状严重程度是否修饰这些发现（在持续性盆腔痛和CVM-22总分中位数以上和以下的病例分别与所有对照比较，估计年龄校正比值比）。模型在留出测试集上的性能通过判别力（AUC-ROC和AUC-PR，带bootstrap 95%置信区间）、0.5截断点的常规阈值指标和校准（第3.3节）总结。为防止过拟合乐观偏差，交叉验证AUC-ROC与留出值一同报告。随机森林的变量重要性通过基尼不纯度平均下降估计；由于该指标可能偏向连续和高基数预测变量，对其进行定性解读，并与单变量组间比较（第3.2节）和标准化弹性网系数（补充表S1）一起阅读。最后，为检验判别是否依赖于特征集大小，研究人员拟合了一个简约的普通（未惩罚）逻辑模型，其预测变量数量遵守预测模型的样本量限制，使用与主要模型相同的数据分割和交叉验证方案；其预测变量从排名最高、互不共线的变量中选择。
主要病例对照样本包括177名女性：77名子宫内膜异位症患者（平均年龄37.7±7.6岁）和100名年龄可比对照（平均年龄31.7±8.2岁）。招募生殖年龄可比的对照大幅缩小了该文献中典型的年龄差距，但仍存在约六岁的残余差异，病例组年龄较大（p<0.001）；因此全程使用年龄校正模型。所有77名患者均有自报ASRM分期：32名报告IV期，11名III期，16名II期，18名I期，晚期疾病（III–IV期，43名女性，56%）占最大比例。19名患者正在接受子宫内膜异位症特异性激素治疗，5名接受GnRH类似物或拮抗剂，无对照参与者报告这些治疗。子宫内膜异位症组报告性交痛、持续性盆腔痛和排尿或排便疼痛显著更高（均p<0.001）；相比之下，痛经无显著差异（中位数6.2 vs. 4.0；p=0.098），可能是因为许多患者在激素抑制下无月经。病例组一级家族史显著更频繁（p<0.001）。病例组体重指数略低（子宫内膜异位症23.7±4.7 vs. 对照25.1±4.6 kg/m2；p=0.049）。即使与这个年龄可比的对照组相比，病例组月经相关生活质量也明显更差（CVM-22总分中位数57 vs. 39；p=0.006），22个CVM-22条目中有9个在错误发现率校正后仍显著不同（其中两个处于边缘，q=0.0500）。病例组总分分布呈双峰——有效激素抑制下的患者集中在低分——因此均值（42.6 vs. 38.0）低估了差异，报告基于中位数的检验。41名既往手术患者中，20名接受腹腔镜切除，9名子宫切除术，4名未指定的开放剖腹术，2名肠切除（直肠乙状结肠切除或半结肠切除），6名其他妇科手术；10名对照报告既往手术，均非肠手术。深部子宫内膜异位症肠手术对排便功能的影响取决于技术：在一项前瞻性测压研究中，直肠乙状结肠结节的保守削除保留了肠道神经功能并改善了排便症状，而本研究的兩例病例均接受了节段性手术。因此研究人员重复了排除两名肠切除女性的主要比较（n=75例）：排尿或排便疼痛（p<0.001）、持续性盆腔痛（p<0.001）和CVM-22总分（p=0.002）仍有差异，sofrito的年龄校正比值比不变（0.27 vs. 全样本0.28）。在子宫内膜异位症组内，手术与非手术女性在排尿或排便疼痛（p=0.713）或持续性盆腔痛（p=0.242）方面无差异；手术女性报告较低的CVM-22总分（中位数48 vs. 58；p=0.016），sofrito摄入不因手术史而异（p=0.638）。地理来源在组间差异显著（Fisher精确检验p<0.001）。病例地理上分散于西班牙各地——51.9%来自安达卢西亚，40.3%来自西班牙其他地区，1.3%来自休达，6.5%来自国外——与其通过全国患者协会招募一致。对照主要为本地/区域（75.0%安达卢西亚，11.0%休达，11.0%西班牙其他地区，3.0%国外）。这一差异反映招募设计而非地理风险因素，并强化了局限性中讨论的选择不对称性；这也表明样本虽地理多样但主要为西班牙人，不能支持跨文化有效性主张。
体力活动水平显示病例组活动较低的非显著趋势（38%的子宫内膜异位症女性报告低或不活动 vs. 29%的对照；8% vs. 19%达到高活动；Fisher精确检验p=0.082；年龄校正p=0.29）。总体地中海饮食依从性也可比：PREDIMED-14总分无差异（8.6±2.2 vs. 8.5±2.0；p=0.82），达到充分依从阈值（评分≥8）的比例几乎相同（70.1% vs. 70.0%；p=0.99）。病例组日间嗜睡边缘性较高（ESS 10.4±5.6 vs. 8.8±4.6；p=0.039；58% vs. 45%评分≥10），但年龄校正后差异不显著（p=0.062）。在个体PREDIMED条目水平，对13个可检验条目进行Benjamini–Hochberg校正后（橄榄油条目被所有参与者满足），仅sofrito消费（Q14；引言中描述的传统橄榄油基蔬菜制备）仍显著，对照组较高（q=0.025）。鱼（p=0.027，q=0.166）和坚果（p=0.038，q=0.166）消费在病例组名义上较高但校正后不显著。年龄校正逻辑回归后，鱼关联略有增强并达到显著（校正p=0.016；校正OR=2.23），而坚果消费不显著（校正p=0.176）。病例组较低的sofrito消费在年龄校正后仍显著（校正p=0.001；校正OR=0.28）。鉴于十四个条目中仅一个通过多重性校正，这些条目水平信号最好视为产生假设而非保护性或有害饮食模式的证据。值得注意的是，显示任何组间差异的三个条目方向一致：病例报告较少的sofrito（62.3% vs. 83.0%）但较多的鱼（59.7% vs. 43.0%）和坚果（63.6% vs. 48.0%）。为表征sofrito消费代表什么，研究人员比较了满足其标准的女性和不满足者。Sofrito消费者总体PREDIMED-14依从性较高（中位数9.0 vs. 7.5；p<0.001），但无其他单个饮食条目在两者间显著不同（例如水果44% vs. 35%，豆类46% vs. 37%，特级初榨橄榄油作为主要脂肪74% vs. 65%；均p>0.2）。因此sofrito与其说是任何单一伴随食物的代理，不如说是整体饮食方式的标志。与上述组间比较一致，sofrito消费者报告较少的鱼（47% vs. 59%），因此sofrito和鱼倾向于互相替代——较少传统烹饪伴随更多个别选择的"健康"食物的模式，研究人员在讨论中回归此点。研究人员进一步检验患者较低的sofrito消费本身是否是症状负担的后果——例如，如果疼痛或疲劳限制了耗时烹饪的能力。在子宫内膜异位症组内，满足sofrito标准与排尿或排便疼痛（VAS中位数5.0 vs. 2.0；p=0.23）、痛经（7.0 vs. 4.0；p=0.56）、CVM-22总分（57.0 vs. 55.0；p=0.82）或年龄（p=0.76）无关；此外，非显著差异方向与假设相反。因此患者组内疾病负担与传统烹饪之间无剂量反应关系。症状严重程度也未修饰病例对照关联：sofrito的年龄校正比值比在持续性盆腔痛中位数以上和以下的病例中相似（0.23，95% CI 0.09–0.57 vs. 0.35，0.14–0.86）以及CVM-22总分（0.23，0.09–0.58 vs. 0.33，0.13–0.80），置信区间广泛重叠。Sofrito关联对所有测量的饮食质量决定因素均稳健。家庭收入组间无差异（p=0.10），sofrito摄入在三个收入带间相似（从最低到最高带分别为75%、71%和79%），收入校正后关联基本不变（校正OR 0.27）；宗教或文化认同（确有差异，p=0.009，最可能反映不同招募途径；校正OR 0.32）仅略微减弱，同时校正年龄、收入和文化认同后仍显著（OR 0.30；p=0.003）；仅三名参与者认同为穆斯林，均为对照，太少无法支持推断。激素治疗——患者中远更频繁（64.9% vs. 24.0%；p<0.001），无对照使用子宫内膜异位症特异性治疗或GnRH类似物——同样使sofrito关联（OR 0.28）、总体依从性零结果和较低体重指数（OR 0.90）不变。如果说有影响，它掩盖了症状负担，因为将其加入年龄校正模型后生活质量和嗜睡差异变得更强（CVM-22 p=0.048至0.005；ESS p=0.062至0.008）。在77名患者中，解剖严重程度与所检验的每个饮食、生活质量和睡眠指标无关：PREDIMED-14依从性（p=0.27）、sofrito消费（p=0.29）、CVM-22总分（p=0.48）、痛经（p=0.58）、持续性盆腔痛（p=0.19）、体重指数（p=0.12）和Epworth评分（p=0.97）在I至IV期之间无差异。因此解剖范围与症状或饮食特征似乎基本独立，与子宫内膜异位症中ASRM分期与症状严重程度之间充分记录的分离一致。最后，由于CVM-22第19项措辞与其他条目方向相反，研究人员重复了排除该条目的总分比较（中位数54 vs. 36；p=0.004）和反向计分后的比较（中位数54 vs. 38；p=0.003）；表1和表3报告的差异对两者均稳健。条目水平分布还表明该工具在西班牙人群中判别范围有限。使用特级初榨橄榄油作为主要烹饪脂肪是普遍的（两组100%的参与者），因此这一定义性地中海饮食标准完全无组间方差，其他几个条目也被绝大多数人满足（禽肉优于红肉，84.7%；sofrito，74.0%；橄榄油数量，67.2%）。然而依从性并非普遍高：水果（41.8%）、豆类（43.5%）和鱼（50.3%）摄入远低于PREDIMED目标，尽管70.1%达到常规充分依从阈值（≥8），仅33.9%评分≥10，7.3%评分≥12（满分14）（均值8.5±2.1）。因此该队列的饮食特征最好描述为文化共享的地中海烹饪基础加上普遍橄榄油使用，叠加仅适度达到定量食物组目标。个体ESS条目评分显示，八个条目中仅一个（坐着与人交谈时打瞌睡）在错误发现率校正后达到显著，因此睡眠差异的条目水平证据有限。总体而言，体力活动仅显示非显著趋势，总体地中海饮食依从性未能区分子宫内膜异位症女性与对照；病例组体重指数略低，日间嗜睡边缘性较高但年龄校正后不稳健，饮食差异仅限于单个条目（病例组较低的sofrito消费）。
这项次要分析询问自我报告数据在多大程度上区分确诊病例与对照，以及什么驱动这种区分。全模型和无疼痛量表模型中三种算法的判别力均高，弹性网表现最佳（AUC-ROC=0.933，95% CI 0.851–0.993），XGBoost（0.890）和随机森林（0.882）紧随其后；测试集仅含24例病例，因此100%灵敏度等阈值估计脆弱。交叉验证AUC-ROC（0.946，SE 0.010）与留出值密切一致。排除疼痛量表代价不大（弹性网AUC-ROC=0.903），因为CVM-22生活质量条目——本身是疾病的后果——仍携带大量症状信息；然而这个无疼痛模型校准不良，其交叉验证估计（0.780）明显低于测试值。由于全特征集相对于事件数较大，研究人员还拟合了一个简约的未惩罚逻辑模型，其规模遵守预测模型的样本量限制，含七个预测变量（持续性盆腔痛、性交痛、排尿或排便疼痛、出血相关不适（CVM-22第3项）、需要卧床休息、腰围和一级家族史）。其判别力几乎与全模型相当（交叉验证AUC-ROC 0.903；留出0.854），但校准较差（斜率0.45），因此判别不依赖于大特征集。变量重要性显示相同图景：主要预测变量为疼痛测量和CVM-22生活质量条目，腰围（排名10）是全随机森林模型主要预测变量中唯一的非症状变量，即使没有疼痛量表，饮食和睡眠变量也仅适度出现（sofrito排名12，鱼排名14，Epworth条目在下半部分）。因此判别依赖于症状驱动的生活质量负担而非营养或生活方式。第3.3节的机器学习模型判别确诊病例与对照，但主要依赖症状和生活质量变量，这些是既定疾病的后果。为解决风险因素关联这一不同问题，研究人员拟合了仅限可能先于疾病发作的变量（一级家族史、初潮年龄、体重指数和吸烟）的逻辑回归模型，以年龄为混杂因素。研究人员用"前驱"表示这些特征本身不是既定疾病的症状；其中两个——体重指数和吸烟—— nonetheless是在调查时而非诊断前记录的，因此当前体重指数仅是病前体型的代理，对其任何前驱解读必须保持暂定。由于设计为病例对照且病例:对照比人为，这些模型估计相对关联（比值比）而非绝对风险。在候选因素中，仅一级家族史与病例状态稳健相关，未校正（OR=7.95（2.21–28.59））和年龄校正后（OR=14.96（3.41–65.66）；p<0.001）均如此，与该病充分记录的遗传性一致。初潮年龄和吸烟无显著关联。体重指数在年龄校正后与病例状态呈负相关（OR=0.86（0.78–0.94）），该关联在粗分析中处于边缘（OR=0.93（0.87–1.00））。由于它仅在考虑年龄后出现，而年龄本身在此与病例状态强相关，必须谨慎解读；然而它并非由离群值驱动，经基于中位数的检验确认，不受缩尾处理影响，排除肥胖参与者后更强而非更弱。然而体重指数是粗略的人体测量指标，不能区分脂肪与瘦体重或捕捉脂肪分布——内脏肥胖更具信息性——因此研究人员不对此关联赋予生物学解释。在年龄匹配子样本（25–35岁）中，仅18例病例和18名对照可用，不足以稳定估计（家族史完全分离两组）。这些结果表明，除遗传外，所收集数据不支持稳健的、年龄独立的风险因素，有效的绝对风险或前瞻性风险预测研究需要年龄匹配或基于人群的队列设计。由于体重指数与病例状态呈负相关，研究人员探索了其与世界卫生组织类别的关系。病例组较低的BMI似乎集中在分布的低端；然而，体重不足和肥胖单元格分别仅含6名和16名女性，体重不足类别的相应年龄校正比值比（OR=10.66（1.16–98.43））基于如此少的观察，其置信区间宽得无信息量。因此研究人员不实质解读此类别水平估计；仅报告以指示效应方向并作为充分把握度研究的假设。总体关联的方向 nonetheless与先前将子宫内膜异位症与较瘦体型联系起来的报告一致。为直接量化多少判别力可归因于疾病前和营养因素而非既定症状，研究人员训练了一个仅限前驱和饮食变量的弹性网模型（一级家族史、初潮年龄、体重指数、吸烟、PREDIMED-14总分、体力活动以及鱼和sofrito摄入）。其判别力适中——交叉验证AUC-ROC=0.67（SE 0.02），留出测试AUC-ROC=0.73——远低于基于症状的模型（测试AUC-ROC 0.90–0.93）。这量化了研究的核心信息：前驱和营养变量仅携带有限的判别信息，全模型的高准确性几乎完全来自并发症状和生活质量负担。
本研究主要询问子宫内膜异位症女性在生活方式、饮食和睡眠特征方面是否与对照不同，其次询问什么驱动自我报告数据对确诊子宫内膜异位症的判别。一旦病例和对照年龄可比，女性吃什么和锻炼多少不再区分两组；区分它们的是她们承受多少痛苦。病例组体重指数略低，日间嗜睡边缘性较高，后者年龄校正后不稳健，唯一经多重检验校正存活的饮食条目是sofrito。相比之下，疼痛和月经生活质量在病例组显著更差，即使与年龄可比对照相比，表明这种负担不是将患者与年轻女性比较的假象。探索性判别分析再现了相同的不对称性：两组基于症状及其对日常生活的影响而非营养或生活方式被区分。体力活动显示病例组较低的弱趋势，考虑年龄后消失。慢性盆腔痛、痛经和疲劳是某些患者活动较少的可能原因，但在本研究这样的设计中，体力活动不能被视为疾病的可靠标志。这不削弱其治疗意义：运动已被报告可减轻子宫内膜异位症疼痛和改善生活质量，这是干预试验而非横断面比较的问题。饮食发现适度且限于单个条目。总体地中海饮食依从性在两组间几乎相同，无论以PREDIMED-14总分还是达到充分依从阈值的女性比例衡量。在13个可检验的个体条目中，仅sofrito经多重检验校正存活，且患者消费较少——而非更多。由于病例来自西班牙各地而大多数对照为安达卢西亚人，研究人员询问这是否仅反映地区烹饪习惯。并非如此：调整地区后差异几乎不变，仅比较安达卢西亚女性时仍存在。可用社会经济指标也不能解释：家庭收入组间无差异，sofrito摄入在各收入带间相似，收入校正后关联不变，宗教或文化认同校正仅略微减弱。社会经济地位值得关注，因为社会经济梯度影响子宫内膜异位症诊断的可及性和饮食；然而研究人员唯一的指标是粗略的三带收入测量，未记录教育，因此不能排除残余社会经济混杂。因此患者较低的sofrito使用对测量的混杂因素和多重检验稳健，但它基于横断面比较中的单个条目，仍易受下文讨论的招募途径间未测量差异的影响。Sofrito是许多传统西班牙和地中海烹饪的芳香烹饪基础，也是PREDIMED-14中唯一捕捉烹饪技术而非食物购买的条目。与对照相比，子宫内膜异位症女性报告较少的sofrito但名义上较多的鱼和坚果，这一模式与诊断后从传统耗时家庭烹饪转向被宣传为抗炎的个别食物相符。疾病能力解释——疼痛和疲劳限制缓慢站立准备——不被数据支持：患者组内sofrito摄入与疼痛、CVM-22负担或ASRM分期无关（Kruskal-Wallis p=0.29；每个分期均低于对照水平），症状严重程度未修饰病例对照关联。无任何剂量反应使诊断后饮食改变成为更合理的解读，尽管横断面设计无法确立。因此研究人员不作因果主张：较低sofrito摄入是否促成子宫内膜异位症是这些数据无法回答的问题，反向因果是更可能的方向。招募不对称在解读此发现时必须批判性权衡。病例是患者协会成员，已确诊并参与自身健康；她们可能有更高的疾病特异性健康素养、更多接触医疗保健和饮食建议（常在患者社区内传播），并可能在诊断后改变饮食或与社区环境招募的女性不同地报告饮食。任何这些都可能独立于疾病本身降低传统制备如sofrito的报告频率，而两组不同的地理和文化构成虽经调整，仍增加残余混杂的空间。因此该发现应严格视为产生假设。独立验证需要（i）不同的、理想为基于人群或连续招募的临床样本，诊断经手术或影像记录核实；（ii）使用捕捉烹饪技术而非仅食物的验证食物频率工具评估饮食；（iii）关于饮食改变相对于症状发作和诊断时间的信息——理想通过在转诊时、饮食咨询前招募女性——以便将诊断后改变与既有习惯分开。只有在这些条件下重复，支持患者维持可行的家庭烹饪才成为可辩护的饮食信息。微生物群介导的通路，包括雌激素组，已被提出将饮食与子宫内膜异位症的雌激素依赖生物学联系起来，受影响女性中已描述肠道菌群失调。由于此处未测量微生物组且无研究检查sofrito与子宫内膜异位症的关系，研究人员不以机制术语解读发现；此类通路只能由未来结合饮食评估与微生物组生物标志物的研究解决。总体饮食差异的缺失也应结合该人群吃什么来解读。特级初榨橄榄油是每位参与者的主要烹饪脂肪，大多数人偏好禽肉而非红肉并定期使用sofrito；当一种习惯是普遍的，它不能区分两组，因此部分表观零结果反映西班牙样本共享地中海基础中存在的变异多么小，而非任何饮食-疾病关系的缺失。这也限制推广：样本在橄榄油——国际上最能区分地中海饮食的暴露——上几乎无对比，饮食更多样的人群可能更适合检测关联。然而推断这些女性几乎没有改善空间是错误的：依从性为中等而非高，不到一半达到推荐的水果或豆类摄入，干预仍可在这些定量目标上发挥作用。病例组吃鱼更频繁，考虑年龄后变得统计显著，但未通过多重检验校正，应仅视为假设。鱼的長链omega-3脂肪酸已被提出调节前列腺素合成和盆腔炎症，但诊断后有意增加鱼摄入至少同样是合理解释。总体而言，与提示地中海饮食成分可能减轻子宫内膜异位症严重程度的综述相反，数据不支持疾病特异性饮食特征。睡眠发现适度。日间嗜睡在未校正比较中病例组边缘性较高，但年龄校正后差异不显著，八个Epworth条目中仅一个经校正存活；因此这些数据不能确立子宫内膜异位症中独特的睡眠表型，尽管方向与疾病睡眠受损的报告一致。与疼痛负担相关的机制是中枢敏化，即中枢神经系统中伤害性处理的放大，影响相当比例的子宫内膜异位症女性，与更严重和更持久的疼痛以及对激素治疗反应较差相关。睡眠质量差在子宫内膜异位症中也很常见并与疼痛症状相关，因此中枢敏化、疼痛和睡眠障碍可能相互关联。此处未评估中枢敏化，例如用中枢敏化量表，这可能部分解释为何疼痛和生活质量损害与ASRM分期无关；未来研究应将其与客观睡眠指标如活动记录仪或多导睡眠图一起测量。机器学习分析必须在明确限制内解读。其主要预测变量——持续性和持续性盆腔痛、性交痛、排尿或排便疼痛、需要卧床休息和CVM-22出血相关不适条目——是既定疾病的并发表现，而非前驱风险因素。病例已确诊并有症状，而对照无病，因此模型判别既定症状性疾病与健康；它不预测未来风险，不是筛查或分诊工具，且未外部验证。由于诊断自我报告，任何错分也会传播到模型。其与营养问题的相关性是定量的、本质上是负面的：限于前驱和营养变量，判别力降至交叉验证AUC-ROC 0.67（测试0.73），表明病例与对照的可分离性很少归因于饮食或生活方式，几乎全部归因于既定症状。当研究人员搁置症状仅看先于疾病的特征时，两个突出。一级家族史是最强的相关因素，与子宫内膜异位症充分确立的遗传成分一致。较低的体重指数在年龄校正后也相关，但此发现应相当谨慎解读：它仅在考虑年龄后出现，体重指数在调查时而非诊断前测量，且是粗略的人体测量指数，不能区分脂肪与瘦体重或捕捉脂肪分布，内脏肥胖更具信息性。方向与将较瘦体型与较高子宫内膜异位症可能性联系起来的前瞻性证据一致，但疼痛、疾病负担或激素治疗本身可能影响体重，因此无因果或生物学解读合理。无饮食、睡眠或行为变量作为独立前驱因素出现，量化真正风险需要前瞻性、基于人群的队列而非本研究这样的病例对照样本。以往基于ML的子宫内膜异位症研究大多使用生化标志物或影像发现。由于对照生殖年龄可比，本研究的判别估计比年轻对照比较更少受人口学对比膨胀，但它仍反映确诊与无病的对比而非初级保健分诊场景。
若干局限性值得考虑。首先也最重要的是，诊断、其确认程序和ASRM分期为自我报告，未与临床或手术记录核实。女性被要求说出确认程序，且通过患者协会招募其成员通常经历有记录的诊断过程，但不能排除病例状态或分期的错分。错分病例会使组间比较偏向零并传播到判别分析，自报分期可能部分解释其与症状的弱关系。其次，两组通过不同方式接触——患者通过全国患者协会，对照从单一地区普通人群连续招募——这产生显著的选择偏倚和残余混杂风险。两组在地理来源和文化认同上不同，可能还在未测量特征如健康意识、健康素养、医疗参与和饮食建议暴露上不同；患者可能在诊断后改变饮食或不同地报告。研究人员校正了年龄、地区、收入、文化认同和激素治疗，但校正不能消除未测量差异，这种不对称也限制发现对初级保健中就诊的未诊断女性的推广程度。尽管年龄校正，残余年龄混杂也可能持续，因为患者仍稍年长。第三，子宫内膜异位症被视为单一疾病。未收集病变表型（卵巢子宫内膜瘤、浅表腹膜病变、深部浸润型子宫内膜异位症、子宫腺肌症）和肠道受累信息，仅有自报ASRM分期。由于这些表型在疼痛特征及可能与饮食和肠道相关通路的关系上不同，合并它们可能引入异质性并掩盖表型特异性关联；既往手术包括两例肠切除仅以自由文本报告，尽管排除后者未改变结果。第四，饮食依从性仅由PREDIMED-14捕捉，这是一种主要由二分条目组成的简短筛查工具，设计用于分级总体地中海饮食依从性而非量化摄入。它不测量食物数量、营养素摄入或其十四条目之外的饮食模式，其中一个条目（橄榄油作为主要脂肪）在本样本中完全无方差。因此总体饮食差异的缺失以粗略工具为条件：饮食数量或组成的真实差异不能排除，需要验证食物频率问卷或称重饮食记录来解决此问题。第五，样本对于判别分析中候选预测变量数量而言适中，超过推荐样本量限制。惩罚、重复交叉验证和遵守该限制的简约模型（交叉验证AUC-ROC 0.903 vs. 0.946）表明判别不是过拟合的假象，但不能排除一些乐观偏差且未进行外部验证。最后，研究为横断面且依赖自报问卷，因此不能确立时间性或因果性，易受回忆偏倚影响，样本虽地理多样但不能支持跨文化有效性主张。研究也有明显优势。最重要的是对照组：通过有意招募生殖年龄可比的女性，研究人员消除了削弱大多数子宫内膜异位症生活方式病例对照研究的年龄混杂，这正是使饮食零结果得以解读的原因。研究人员全程校正多重比较，区分稳健的条目水平发现与偶然，使用验证工具（PREDIMED-14、IPAQ、ESS、CVM-22和视觉模拟量表）而非临时问题，并针对测量的混杂因素、既往手术和症状严重程度检验主要饮食发现。机器学习采用无泄漏预处理、重复交叉验证和校准评估，并公开报告其准确性依赖症状而非营养。
本研究的主要营养信息是一个良好控制的零结果：在年龄可比、校正年龄和多重检验的病例对照样本中，总体地中海饮食依从性和体力活动未能区分子宫内膜异位症女性与对照。这缓和了早期年龄混杂的强保护性饮食关联报告，并在简短饮食筛查工具和自报诊断的限度内，反对通过这些工具可检测的疾病特异性饮食特征。它也不支持限制性"抗炎"饮食，后者缺乏高质量试验支持。患者体重指数略低，日间嗜睡边缘性较高但年龄校正后不稳健。Sofrito是唯一经校正存活的PREDIMED-14条目，子宫内膜异位症女性报告频率较低。由于这是通过不同途径招募的组中的单条目、横断面发现，且诊断后饮食改变是合理解释，应视为产生假设；需要在独立样本中验证，诊断经核实，饮食工具捕捉烹饪技术，并有饮食改变相对于诊断时间的信息。在探索性判别分析中，自我报告数据以高表观准确性区分确诊子宫内膜异位症与年龄可比对照（最佳AUC-ROC=0.933），但这反映并发症状和生活质量负担：限于前驱和营养变量，判别力仅达AUC-ROC 0.67（交叉验证）至0.73（测试）。该模型是区分既定疾病与健康的概念验证，不是风险预测、分诊或早期检测工具。在先于疾病的特征中，仅一级家族史与病例状态稳健相关。
