每日250 mL水果冰沙补充未能降低接受阿片受体激动剂治疗（OAT）者的炎症生物标志物：一项多中心随机对照试验

《Nutrients》：Fruit Smoothie Supplementation and Inflammatory Biomarkers in Individuals Receiving Opioid Agonist Therapy: A Multicenter Randomized Controlled Trial

　　

背景/目的：阿片依赖者常出现炎症标志物升高和不良饮食习惯。来自其他人群的证据提示，较高的水果和蔬菜摄入可能减轻炎症。本多中心随机对照试验探讨，向接受阿片受体激动剂治疗（OAT）者提供每日250 mL水果冰沙补充16周，能否降低炎症生物标志物。方法：319名个体被随机分配至标准OAT联合每日250 mL水果冰沙补充组或单纯标准OAT组，为期16周。主要结局为高敏C反应蛋白（hs-CRP）对数转换变化。次要结局包括细胞因子（白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-1受体拮抗剂（IL-1RA）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1））及白细胞计数变化。结果：未观察到组间差异：hs-CRP水平变化（0.96（0.77；1.21）mg/L）、白细胞（0.99（0.93；1.05）10⁹/L）、IL-8（1.10（0.84；1.46）pg/mL）、MCP-1（0.94（0.80；1.11）pg/mL）和IL-1RA（1.06（0.91；1.23）pg/mL）。干预组和对照组基线时均观察到高水平的炎症标志物。结论：在已达成的递送和暴露水平下，向接受OAT的患者提供水果冰沙补充16周后，研究人员未检测到hs-CRP、IL-8、MCP-1、IL-1RA和白细胞计数等炎症标志物的组间降低。尽管如此，本研究观察到炎症标志物持续处于高水平。

论文主体解读：阿片依赖（OD；opioid dependence，阿片依赖综合征）与感染性疾病如丙型肝炎病毒和人免疫缺陷病毒感染、过量及死亡风险增加等严重不良健康结局相关。慢性阿片使用还带来多种营养后果，使该人群处于营养不良高风险。阿片受体激动剂治疗（OAT；opioid agonist treatment，以阿片受体激动剂进行替代治疗）是管理OD最有效的方法，但接受OAT者仍较一般人群承受更高的疾病负担。慢性阿片暴露可调节免疫功能，尤其炎症反应；其作用可能通过注射物质相关的细菌代谢物间接产生，或通过免疫细胞上表达的阿片受体直接相互作用。关于OAT对炎症生物标志物的影响，既往研究结果并不一致：有研究报告接受美沙酮或丁丙诺啡者炎症生物标志物显著降低，也有研究提示这些药物可能促进氧化应激。急性炎症是恢复生理稳态的重要保护反应，但持续或慢性炎症被认为不利，可能扰乱正常生理过程，并与2型糖尿病、心血管疾病和癌症等慢性病风险增加相关。阿片使用还与不健康饮食行为相关，可能与多巴胺水平升高抑制食欲、降低对食物的兴趣有关，从而导致总食物摄入减少或转向不健康饮食选择；接受OAT者水果和蔬菜摄入尤其低。近期系统综述和荟萃分析发现，较高水果和蔬菜摄入与多种疾病和健康状况下促炎介质水平降低及免疫细胞谱改善相关；涉及抑郁个体的研究显示饮食干预可能改善心理健康结局，而心理健康结局也与炎症过程相关；使用富含抗氧化食物干预的研究还显示与细胞保护相关的血细胞基因表达变化。基于这些证据，研究人员开展本随机对照试验，探讨每日提供250 mL水果冰沙16周能否降低接受OAT者的慢性炎症，以炎症生物标志物变化衡量。该研究为多中心随机对照试验，结论是未检测到hs-CRP、IL-8、MCP-1、IL-1RA和白细胞计数的组间降低，但炎症标志物持续升高；其意义在于这是首个在接受OAT者中探讨提供水果冰沙补充对炎症标志物影响的试验，并突出在OAT人群中处理炎症的挑战。

关键技术方法：本研究为多中心、个体随机对照试验，样本来源于ATLAS4LAR项目，在挪威Bergen和Stavanger的7家OAT诊所于2022年4月至2023年10月招募；纳入接受OAT且每周门诊随访、每日水果或蔬菜摄入少于5份者，排除果蔬过敏及HbA_1c≥54 mmol/mol的糖尿病控制不佳者。460名评估资格，319名随机（干预195例、对照124例），最终hs-CRP和白细胞分析187例和124例；干血斑（DBS；dried blood spot，微量血样采集方式）亚组76例（49例/27例）。采用5:3分配和CheckWare系统隐藏分配，数据分析及研究护士盲法；干预为每日250 mL水果冰沙16周，对照为标准OAT；主要结局为hs-CRP对数转换变化，次要结局为IL-8、IL-1RA、MCP-1和白细胞计数；采集非空腹静脉血和干血斑，以线性混合模型行改良意向性治疗及符合方案分析，缺失用基线值结转。

研究结果：3.1 Baseline Demographics（基线人口学特征）：通过基线人口学分析，研究人员发现干预组平均年龄47（SD 11）岁，平均体质指数（BMI；body mass index）26（SD 6）kg/m²；多数患者为男性（70%），55%接受丁丙诺啡作为OAT药物。许多患者报告最近30天内使用物质，包括阿片类（23%）、酒精（50%）、兴奋剂（33%）、苯二氮?类（47%）和大麻（60%）；12%报告每周至少注射物质一次。多数参与者水果和蔬菜摄入低于每日2份（70%），仅4%报告高摄入（定义为每日4份或以上）。多数参与者报告高心理困扰（70%）；54%正规教育少于10年，96%报告收入来源为非有偿工作。对照组基线人口学特征相似。3.2 Inflammation Biomarkers（炎症生物标志物）：通过16周干预后比较干预组和对照组从基线至治疗结束的变化，研究人员未发现炎症生物标志物组间差异：hs-CRP水平（0.96（0.77；1.21）mg/L）、白细胞（0.99（0.93；1.05）10⁹/L）、IL-8（1.10（0.84；1.46）pg/mL）、MCP-1（0.94（0.80；1.11）pg/mL）和IL-1RA（1.06（0.91；1.23）pg/mL）。干预组和对照组基线时均观察到高水平的炎症标志物。对于接受超过75%水果冰沙的患者，符合方案分析结果相似。干预组水果冰沙瓶递送百分比为88%，在收到75%或以上所提供水果冰沙瓶者中，每周平均摄入水果冰沙数为3.9（SD：1.5）。

讨论部分总结：该多中心随机对照研究评估每日提供250 mL水果冰沙16周对接受OAT者炎症生物标志物的影响，未观察到炎症标志物降低的统计学显著组间差异，但整个研究期间炎症标志物浓度仍显著升高。研究人员认为，据其所知，这是首个探讨提供水果冰沙补充对接受OAT者炎症标志物影响的试验。既往研究显示丁丙诺啡和美沙酮均可能诱导氧化应激，接受这些药物的患者hs-CRP水平显著高于健康对照；相反，一篇系统综述对上述发现提出挑战，提示丁丙诺啡和美沙酮维持治疗可能降低慢性炎症和氧化应激。与既往报告阿片使用障碍者炎症生物标志物失调的研究一致，本研究发现接受OAT者炎症标志物升高可能持续存在，突出需要进一步研究该人群炎症负担。CRP和白细胞计数在干预组和对照组从基线至治疗结束均轻度升高，但组间变化差异无统计学意义，提示干预相较对照条件未对这些标志物产生可证明的不同影响；观察到的升高可能反映时间变化或其他与干预无关的因素，包括COVID-19等感染，但仅凭这些发现不能确定 underlying reasons。水果和蔬菜摄入在观察性研究和临床试验中与多种疾病和状况人群炎症标志物降低相关；水果和蔬菜中若干化合物具有抗氧化特性，可能通过减轻氧化应激和调节炎症通路发挥抗炎作用，但具体化合物及机制仍未完全清楚。Oslo Antioxidant研究中，对吸烟者提供猕猴桃或富含抗氧化餐食8周，导致与细胞保护机制相关的基因表达变化；但一项涉及慢性阻塞性肺疾病患者的研究发现，增加水果和蔬菜摄入12周未显著改变气道或全身氧化应激和炎症标志物。在FruktBAR研究中，干预组和对照组类胡萝卜素水平未观察到显著差异；类胡萝卜素可能不是该试验冰沙所用特定水果摄入的理想生物标志物。饮食干预对炎症特定效应的分离本身具有挑战，因为炎症是多因素过程，受饮食之外的压力、睡眠、体力活动、感染和环境暴露等因素影响。为便于将本研究中干血斑测得的细胞因子浓度与既往研究中血浆测得浓度比较，研究人员按既往研究建议对细胞因子浓度应用校正因子2；校正后，本研究中IL-1RA水平较一项将鸦片使用与冠心病患者IL-1RA升高联系起来的研究报告接近高3倍，IL-8水平较Wang et al.（2023）研究报告约高14倍，该研究探讨阿片和兴奋剂使用障碍患者炎症细胞因子与物质使用之间的关联。McDade and colleagues检查了干血斑与血浆样本测得细胞因子浓度的一致性，发现多数细胞因子一致性高，但IL-8明显例外；其研究中干血斑样本测得的IL-8浓度显著高于配对血浆样本，提示潜在测量偏倚。一种可能解释是干血斑样本含红细胞，而红细胞中IL-8等细胞因子浓度高，研究人员提出这是否可解释本试验用干血斑测得的炎症标志物高值；此外，非过滤血长期储存可能促成IL-1RA水平升高。该试验优势包括设计及招募通常难以通过传统医疗环境触及的个体；使用干血斑测量IL-8等炎症标志物具有微创采样和易于采集等优点。局限包括：仅76名参与者亚组分配至干血斑采样以提供IL-8、MCP-1和IL-1RA数据，降低检测这些结局组间差异的统计效能；血样未始终在干预确切开始和结束日期采集，部分治疗结束样本在干预完成后采集，可能引入与干预本身无关的生物标志物水平变异；水果和蔬菜摄入、物质使用和居住情况等许多变量为自我报告，增加回忆偏倚风险并可能影响数据准确性；干血斑采样血量小，加上毛细血管血中细胞因子浓度低，可能导致高比例细胞因子测量低于定量下限，减少可供统计分析的炎症标志物数量并可能影响检测变化的能力；检测相关变化的细胞因子统计效能为51%，略低于主要结局预期，而C反应蛋白的分析效能为72%，可认为满意；定性和部分水果冰沙摄入数据提示可能存在干预泄漏，即干预组参与者可能与对照组参与者分享水果冰沙，这可能降低检测干预效果的能力。

研究结论翻译：本研究显示，在已达成的递送和暴露水平下，对接受OAT者进行16周水果冰沙补充干预，未检测到hs-CRP、IL-8、MCP-1、IL-1RA和白细胞计数等炎症标志物的组间降低。然而，对于细胞因子，由于样本量不足，必须谨慎解释。尽管如此，炎症标志物浓度在整个研究期间仍保持升高。自我报告的摄入数据提示水果冰沙摄入不理想，尽管大多数患者收到了几乎全部计划的水果冰沙。这些发现突出表明在OAT人群中处理炎症的挑战，并提示未来研究应探索其他针对不健康饮食、也可能调节接受OAT者慢性炎症的干预措施。