必需氨基酸/酮酸补充对维持性血液透析老年患者营养状况及生物电阻抗参数的影响：一项回顾性观察研究

《Nutrients》：Changes in Nutritional Status and Bioimpedance Parameters During EAA/KA Supplementation in Elderly Patients Undergoing Maintenance Hemodialysis: A Retrospective Observational Study

　　

背景/目的：蛋白质能量消耗（PEW）在维持性血液透析（HD）患者中常见，尤其是老年人，并与衰弱增加、感染易感性、住院及死亡风险相关。仅靠营养咨询可能不足以改善部分患者的营养状况。补充必需氨基酸和酮酸（EAA/KA）可能有助于支持HD患者的营养状况。本研究旨在评估接受EAA/KA补充的维持性HD老年患者营养及生物电阻抗参数的变化。方法：本回顾性观察研究评估了10例基线营养不良-炎症评分（MIS）大于7并接受EAA/KA补充的维持性HD患者六个月内的变化。结果：六个月后，血清白蛋白水平显著升高（p < 0.001），而细胞外水（ECW）下降（p = 0.024）。生物电阻抗分析（BIA）还显示相位角（PA）显著增大（p = 0.029），细胞外质量与体细胞质量比值（ECM/BCM；p = 0.034）及钠钾比（Na/K；p = 0.025）显著下降。MIS亦显著下降（p = 0.003）。结论：在这项小型回顾性研究中，六个月的EAA/KA补充与维持性HD患者血清白蛋白、MIS及若干生物电阻抗参数的改善相关。这些初步发现提示EAA/KA补充在存在营养风险患者的营养管理中可能具有潜在作用。然而，样本量小、回顾性设计及缺乏对照组限制了这些发现的解读。需要更大规模人群的前瞻性对照研究来证实这些观察结果。

蛋白质能量消耗（PEW）以机体蛋白质和能量储备减少为特征，常与终末期肾病患者功能容量受损相关。在慢性肾脏病（CKD）患者中，尤其是接受血液透析（HD）者，PEW与不良临床结局、住院率增加及死亡率升高相关。Carrero等的荟萃分析报告，维持性HD患者中PEW患病率为28%至54%。CKD中PEW的发病机制是多因素的，与尿毒症相关的代谢紊乱密切相关。慢性炎症、代谢异常及代谢性酸中毒可促进蛋白质分解代谢并增加能量消耗。这些过程连同膳食摄入减少、透析过程中蛋白质丢失及身体活动不足，共同促成PEW的发生与持续。PEW与发病率及死亡率增加、肌肉量丢失、衰弱及生活质量受损相关，因此早期识别和适当的营养管理至关重要。KDIGO 2024临床实践指南强调肾脏营养师及合格营养专业人员在为CKD患者提供个体化饮食咨询中的作用。根据KDOQI 2020临床实践指南，代谢稳定的维持性HD成人通常应接受每日1.0–1.2 g/kg体重的蛋白质摄入及25–35 kcal/kg体重的能量摄入，并根据年龄、身体活动、体成分、临床状况及营养目标个体化调整。MIS是用于评估HD患者营养及炎症状态的经过验证、简便且经济的工具，由涵盖病史、膳食摄入、人体测量、实验室参数及功能容量的10个部分组成。多项研究探讨了MIS与CKD患者生活质量、合并症及死亡率之间的关联，尤其是MIS评分高于7与死亡风险增加相关。基于此证据，研究人员采用MIS > 7的截断值来识别高营养风险患者。EAA/KA制剂主要用于支持接受低蛋白或极低蛋白饮食的晚期CKD特定患者的营养管理。酮酸通常以钙盐形式给药，提供必需氨基酸的无氮前体，而必需氨基酸补充支持蛋白质合成。吸收后，酮酸可通过接受非必需氨基酸的氨基进行转氨基作用，从而促进氮的再利用以合成氨基酸，并可能限制含氮废物的产生。尽管EAA/KA补充传统上与尚未接受透析的晚期CKD患者的限制蛋白饮食相关，但该方法也可能在伴有PEW的特定HD患者中发挥作用。研究EAA/KA补充在HD患者中应用的研究报告了血清白蛋白水平、主观全面评估（SGA）评分及食欲的改善，在贫血管理以及钙磷代谢和甲状旁腺激素（PTH）调节方面也有潜在益处，还报告了外周水肿的减轻。鉴于PEW在HD患者中的临床负担以及EAA/KA补充在该人群中营养效应证据有限，本研究旨在评估接受EAA/KA治疗的维持性HD老年患者六个月观察期内营养状况的变化。本研究为回顾性观察研究，评估了研究人员透析中心基线MIS > 7的维持性HD患者。根据其营养状况处方EAA/KA补充，未应用排除标准。研究期间共14例患者开始EAA/KA补充，其中10例完成六个月随访并在基线（T0）和六个月（T6）均有可用测量数据，这10例患者构成主要配对分析所纳入的人群。研究人群以老年人为主，合并症负担较重，高Charlson合并症指数（CCI）评分反映其临床复杂性较高。根据KDOQI 2020临床实践指南，患者接受每日1.2 g/kg体重蛋白质及30 kcal/kg体重能量的饮食处方。营养状况在基线及3个月和6个月时依据拉齐奥地区卫生局为维持性HD患者制定的营养监测方案进行评估。观察期间患者还接受促红素α、羧基麦芽糖铁（FCM）补铁、维生素D类似物（帕立骨化醇）、拟钙剂（依特卡肽）、磷结合剂（蔗糖氢氧化氧铁，SFO）及他汀类药物（辛伐他汀）治疗。基于既往发表的研究，EAA/KA补充处方剂量为每10 kg体重1片，相当于60 mg/kg体重，该剂量低于接受保守治疗并遵循低蛋白或极低蛋白饮食的CKD患者常用剂量，原因在于片剂的钙含量。EAA/KA补充剂由透析中心根据患者请求直接发放，每次发放均有记录，治疗依从性通过计片法评估。本研究的营养评估为拉齐奥地区卫生局规定的用于监测维持性HD患者营养状况的评估，每三个月进行一次。血样在最长透析间期后的首次透析前采集，实验室评估包括血红蛋白、全血细胞计数、铁代谢参数（血清铁、转铁蛋白及铁蛋白）及血清肌酐，测定透析前后血尿素水平以计算单池Kt/V（spKt/V，透析充分性指标）及标准化蛋白分解代谢率（nPCR，膳食蛋白摄入的间接指标）。营养指标包括通过蛋白电泳测定的血清白蛋白、转铁蛋白、总胆固醇及甘油三酯水平。测定血清钙、磷及PTH水平以评估矿物质代谢。体重指数（BMI）采用周中血液透析会话透析后体重计算。体成分采用BIA 101设备（Akern?，RJL Systems，佛罗伦萨，意大利）评估，测量于周中血液透析会话结束后20分钟进行。阻抗数据采用Akern?软件Bodygram PLUS 1.2.2及Jamovi 2.6.44处理。除标准阻抗衍生参数外，还评估了细胞外质量与体细胞质量比值（ECM/BCM），既往研究报告HD患者ECM/BCM值大于1.2与营养不良相关，并与MIS及死亡率显著相关。MIS按文献所述方法计算。统计分析采用Jamovi 2.6.44软件进行，描述性统计用于总结研究变量。营养评估在基线（T0）、三个月（T3）及六个月（T6）对所有完成研究的10例患者进行，主要分析聚焦于基线与六个月观察期结束时连续变量的患者内变化，采用配对Student t检验评估，患者内差异（T6–T0）的正态性采用Q–Q图及Shapiro–Wilk检验评估，计算平均差异（T6–T0）及其相应95%置信区间（CIs）以量化观察变化的幅度与精确度，并为未来研究的样本量计算提供初步估计。部分参数在T0、T3和T6的纵向演变以箱线图呈现，基线与六个月之间各MIS组成部分的变化鉴于条目评分的序数性质及小样本量采用配对观察的Wilcoxon符号秩检验探索。所有检验均为双侧，p值 < 0.05视为有统计学意义。观察期自2024年3月至2026年6月，期间14例患者开始治疗，其中10例完成6个月随访，4例中止研究：2例住院，1例因认知功能下降，另1例因转移性癌症；1例在旅行中因不明原因死亡；1例因治疗依从性差被排除。所有患者每周接受碳酸氢盐血液透析三次且均无尿，无残余肾功能（RRF）。EAA/KA补充根据营养状况（定义为MIS评分 > 7）处方，与透析龄或是否存在严重合并症（包括认知障碍[ n = 2]和癌症[ n = 3]）无关，同时计算CCI以评估总体合并症负担，所有患者均有高血压病史，但由于无患者接受肾活检，肾衰竭的主要病因无法确定。主要发现为血清白蛋白水平升高（p < 0.001；平均差异 +0.39 g/dL）及MIS下降（p = 0.003；平均差异 ?5.50），两项变化均可能具有临床意义，同时观察到ECM/BCM（p = 0.034；平均差异 ?0.31）及细胞外水占总身体水百分比（ECW%；p = 0.025）显著下降，而体重和BMI基本不变。生化参数方面，血清钙水平显著升高（p = 0.024）但仍在正常范围内，血清总胆固醇水平亦升高，尽管变化未达统计学意义（p = 0.084），相应平均差异较小（血清钙 +0.37 mg/dL，总胆固醇 +7 mg/dL），全血细胞计数参数未见显著变化，平均血清磷水平升高而PTH水平下降，二者均无统计学意义。透析相关参数包括透析前血清尿素水平、spKt/V及nPCR在观察期内未见统计学显著变化。BIA显示相位角（PA）显著增大（p = 0.029），同时ECM/BCM（p = 0.034）及Na/K（p = 0.025）显著下降，这些发现连同细胞外水（ECW）绝对值（p = 0.024）及占总身体水百分比（ECW%；p = 0.025）的下降，与水合状态改善一致，并可能提示体成分的有利变化。还观察到体细胞质量（BCM；p = 0.070）及体细胞质量指数（BCMI；p = 0.078）升高，尽管这些变化未达统计学意义，肌肉量（MM）或四肢骨骼肌量（ASMM）未见统计学显著变化。讨论部分指出本研究的主要局限性为样本量小，研究人群为合并症负担较重的维持性HD老年患者，住院、临床并发症及治疗依从性困难使获得完整六个月随访数据具有挑战性，14例开始EAA/KA补充的患者中仅10例完成观察期。另一重要局限性为缺乏对照组，因此无法确定观察到的营养及生物电阻抗参数变化是直接归因于EAA/KA补充还是受到其他因素（包括膳食摄入变化、合并治疗或随访期间患者临床状况变化）的影响。回顾性设计为另一局限性，一些可能相关的变量包括C反应蛋白及白细胞介素-6不可获得，炎症可能作为混杂因素，尤其在解读血清白蛋白及营养状况变化时；铁蛋白是唯一可获得的与炎症相关的间接标志物，但其作为铁储存蛋白的作用及对补铁的反应使解读复杂化。本研究另一局限性为缺乏详细的膳食摄入评估（如三日饮食记录），无法更准确地量化患者的能量及蛋白质摄入；不过MIS第2项和第3项分别纳入了膳食摄入及胃肠道症状的定性评估，这些组成部分提供食物摄入及食欲变化以及恶心呕吐等胃肠道症状存在情况的信息，尽管该方法无法精确量化实际膳食摄入，但这些MIS组成部分的变化提示部分患者观察期间食欲改善及胃肠道症状减轻，这些发现可能有助于理解观察到的整体营养状况改善的背景，但不能确定能量或蛋白质摄入增加。六个月治疗后的主要发现为血清白蛋白水平显著升高（p < 0.001；平均差异 +0.39 g/dL）及MIS显著下降（p = 0.003；平均差异 ?5.50），这些发现提示EAA/KA补充期间营养状况可能改善。Sook等亦报告在接受EAA/KA治疗的低白蛋白血症（血清白蛋白 < 3.8 g/dL）HD患者中血清白蛋白水平升高，平均增加0.2 g/dL；同样，Zakar等在42例接受EAA/KA 0.1 g/kg体重/天剂量的HD患者队列中报告，基线值低于35 g/L的患者血清白蛋白水平显著改善，补充期间PTH水平亦呈改善趋势，同时营养状况改善，表现为SGA评分改善。本研究中观察到的血清白蛋白升高可能具有临床意义，除作为营养标志物外，白蛋白对血浆胶体渗透压有重要贡献，因而在维持血管内液体平衡中发挥作用，白蛋白水平改善可能在HD期间支持血浆再充盈，但该机制无法从本研究数据确立。观察到的ECW绝对值及占总身体水百分比（ECW%）下降与水合状态变化一致，尽管不能直接证明血管再充盈或血流动力学稳定性改善。体重及总身体水（TBW）在观察期内基本不变，仅有小的非显著下降，结合ECW及ECW%下降，这些发现可能提示液体分布变化而非总身体水大幅减少。Na/K及ECM/BCM的显著下降为体成分及水合状态变化提供了额外信息，然而这些阻抗衍生参数应谨慎解读，因其不能独立确立水向细胞内 compartment 的再分布或肌肉质量改善。钙磷代谢方面，血清钙水平显著升高但仍在正常范围内，由于EAA/KA制剂以钙盐形式给药，解读该发现时应考虑其钙含量。酮酸也可能与CKD患者的磷管理相关，但T6时观察到的血清磷升高虽无统计学意义，在没有额外膳食数据的情况下不能具体归因于膳食磷酸盐摄入增加，因此在补充期间应监测钙、磷及PTH，尤其是接受其他影响矿物质代谢治疗的患者。其他营养干预在伴有PEW的HD患者中也显示出潜在益处。肾脏专用口服营养补充剂（RS-ONS）与血清白蛋白水平升高及MIS降低相关，透析中心内给予口服营养补充剂也与出院后严重低白蛋白血症患者再入院率降低相关，此外有报告透析中给药耐受良好，尽管存在对潜在低血压的担忧。尽管研究人员透析中心几年前曾使用RS-ONS支持营养不良患者，但目前中心已不再可获得这些产品，因此可能从该营养干预中获益的患者需自行购买这些产品，这可能限制无法负担相关费用者的可及性。透析中肠外营养（IDPN）与口服营养补充联合应用与前白蛋白、血清白蛋白、体重、自发口服摄入及MIS的改善相关，在一些研究中还伴有有利的临床结局；然而IDPN通常旨在补充而非替代口服营养摄入，其给药需考虑额外液体量，这在高血压或液体超负荷患者中可能尤为重要，糖尿病患者还需监测血糖。总体而言，基于康复营养概念的营养管理及运动干预是HD患者营养不良管理的重要组成部分，口服或静脉蛋白质补充也可能有助于解决营养摄入不足并打断PEW循环。在此背景下，研究人员的发现提示EAA/KA补充可能与维持性HD老年患者特定营养及生物电阻抗参数的改善相关；然而鉴于回顾性设计、样本量小、缺乏对照组及潜在混杂因素，这些发现应视为初步结果，需在更大规模的前瞻性对照研究中证实。结论部分：在这项维持性HD患者的小型回顾性观察研究中，六个月EAA/KA补充与血清白蛋白水平显著升高及MIS和ECM/BCM显著下降相关，还观察到ECW%显著下降，提示水合状态可能改善。这些发现提示EAA/KA补充可能是存在营养风险的维持性血液透析患者的一种有前景的营养策略。然而鉴于样本量小、存在较重合并症、回顾性设计及缺乏对照组，这些结果应谨慎解读。需要更大规模患者人群的前瞻性对照研究来证实这些初步发现，并阐明EAA/KA补充在维持性血液透析患者营养管理中的潜在作用。