乳糖减少在肠易激综合征与反复发作性腹痛中的疗效：一项系统综述

《Nutrients》：Efficacy of Lactose Reduction in Irritable Bowel Syndrome and Recurrent Abdominal Pain: A Systematic Review

　　

背景/目的：乳糖不耐受（lactose intolerance, LI）、成人肠易激综合征（irritable bowel syndrome, IBS）和儿童反复发作性腹痛（recurrent abdominal pain, RAP）在全球范围内被频繁诊断。本系统综述旨在评估饮食中减少乳糖摄入对IBS患儿及反复发作性腹痛儿童的症状、生活质量和就医情况的影响。方法：研究人员检索了PubMed、Cochrane Library、Embase和Lilacs数据库，纳入截至2026年8月15日发表的研究，这些研究探讨了至少持续4周的饮食乳糖摄入减少对腹痛、粪便性状、腹胀和腹部膨隆及生活质量的影响。语言、发表类型或数据限制方面未施加任何限制。四名评审员独立筛选摘要以确定符合条件的研究，两名评审员使用ROBINS-2评估偏倚风险。分歧通过共识或咨询资深研究者解决。结果以表格形式汇总。该系统综述已在PROSPERO注册（CRD42024617161）。结果：有18项研究根据标题和摘要符合纳入标准。在全文审阅后，保留了3项成人研究和6项儿童研究用于数据提取。所有研究均进行了乳糖呼气试验（lactose breath test, LBT）。除一项研究外，其余研究均前瞻性比较了患者队列。两项研究采用Manning标准定义IBS，一项研究采用Rome II标准。在九项研究中，有八项仅对LBT阳性患者进行饮食干预。成人研究中有三分之一、儿童研究中有六分之三未纳入对照组。所有研究均未基于验证性问卷比较症状演变。三项IBS研究中有两项、六项RAP研究中有五项报告疼痛改善。所有研究的偏倚风险均为高风险。没有研究评估生活质量。结论：目前支持在IBS和RAP患者中通过饮食减少乳糖摄入的证据有限，原因在于偏倚风险高、使用过时标准、缺乏有效的对照组以及结局定义不清。LBT阳性与无乳糖饮食后疼痛改善相关。未来关于乳糖限制在IBS和RAP中作用的研究，应根据当前诊断标准招募患者，并采用经过验证的测量工具评估结局，最好采用随机对照设计。

1. 引言
乳糖不耐受（LI）和肠易激综合征（IBS）在全球范围内被频繁诊断。LI是一种器质性疾病，当乳糖吸收不良（LM）引起症状时即可诊断。IBS则属于肠–脑互动障碍的一部分，其诊断依赖于基于症状的标准，且不存在易于识别的器质性病因。在儿科与成人人群标准协调统一之前，儿童中无明确病因的腹痛被称为反复发作性腹痛（RAP）。随着儿科人群纳入并与成人术语协调，RAP这一术语已被弃用，现多视为按照Rome V标准定义的IBS。LM的患病率仍不确定。一篇2017年发表但已于2025年撤稿的文献估计全球LM患病率为68%，但存在较大区域差异，中东地区最高。根据定义标准不同，全球普通人群IBS患病率估计为4%–10%。在儿童中，RAP的汇总患病率估计为11.7%，但在瑞典儿科人群中某一时点观察到的患病率至少为26.2%。临床上，腹痛和腹胀等腹部症状和/或粪便性状或频率的改变均可能出现在LM、IBS和RAP中。LM的诊断基于乳糖呼气试验结果，可依据氢呼气或¹³C-或¹⁴C标记的二氧化碳呼出量。北美和欧洲共识以及欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养学会（ESPGHAN）为不同中心氢呼气试验（H₂BT）的标准化提供了基础。所有共识均推荐成人使用25 g乳糖，儿童使用0.5–2 g/kg（最大25 g至50 g）进行检测。H₂和CH₄较基线的升高可确定是否存在吸收不良。除呼气试验结果外，欧洲指南建议在试验期间同步记录患者出现的症状，例如使用儿科或成人碳水化合物感知问卷。若LM伴有症状，则称为LI。相比之下，在缺乏生物标志物的情况下，IBS的诊断依赖于基于症状的标准，如Rome IV和更新的Rome V标准，其中儿童与成人的IBS标准已更加一致。现有证据不支持LI是IBS或RAP的病因。IBS与普通人群的LM患病率相似。成人研究表明，LM和LI的患病率不受IBS存在的影响。然而，IBS患者经常报告食物不耐受。在一项纳入62名符合RAP标准的印度儿童的前瞻性研究中，58%患有LI。根据一项荟萃分析，无论是否存在LM，IBS患者在摄入乳糖后更频繁地报告症状，这可能提示其产生症状的乳糖阈值较低。这与所谓的低FODMAP（可发酵低聚糖、二糖、单糖和多元醇）饮食的有益效果一致。FODMAP可通过肠道内发酵和渗透活性在易感个体中诱发症状。低FODMAP饮食限制果糖、果聚糖、半乳寡糖和多元醇（糖醇）以及二糖乳糖的摄入。不同研究证实了其在IBS中改善腹痛、粪便稠度和腹胀方面的疗效，FODMAP样饮食甚至优于解痉药治疗。可以设想，乳糖作为FODMAP的一种，限制其摄入可能会改善部分IBS患者的症状。然而，一项针对RAP儿童的小型研究并未报告无乳糖饮食对疼痛症状的改善。在成人IBS中，一项纳入六项研究的系统综述指出，在LBT期间评估自我报告症状时假阳性率很高，区分IBS与LI的症状具有挑战性。该综述还得出结论，不应常规推荐LBT。另一篇关于IBS饮食干预的叙述性综述也得出了类似结论。然而，在上述两项综述中，对无乳糖饮食（LFD）的症状反应仍未得到解答。因此，是否应推荐LFD来针对IBS或RAP的特定症状仍不确定。本系统综述旨在客观评估乳糖限制在减轻IBS和RAP症状方面的有效性。为实现这一目标，主要终点评估现有关于饮食减少乳糖摄入对腹痛影响的证据。次要终点评估对其他症状、生活质量以及成人IBS和儿童RAP就医情况的影响。

2. 方法
研究人员按照系统综述和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南进行了系统性文献综述。图1提供了流程图。综述方案已在国际系统综述前瞻性注册库（PROSPERO）注册（CRD42024617161）。PRISMA检查表见补充文件。

2.1. 检索策略与研究选择
检索策略由LV根据预先指定的方案实施，并在具有系统综述专业知识的图书馆员协助下，对Embase、PubMed、LILACS和Cochrane Library进行了系统性查询。关键词包括“irritable bowel syndrome (MeSH)”、“IBS (tiab)”、“spastic colon (tiab)”或“abdominal pain (Mesh:NoExp)”、“recurrent abdominal pain (tiab)”、“functional abdominal pain (tiab)”，并与以下任意词组合：“lactose (MeSH)”、“dairy products (MeSH)”、“lactose reduc* (tiab)”、“lactose-free (tiab)”、“lactose avoidance (tiab)”、“milk avoidance (tiab)”、“low lactose (tiab)”或“dietary interventions (tiab)”。详细检索策略见补充文件S1。检索最近更新至2026年8月15日，以纳入自初次检索以来发表的潜在文章。纳入标准为随机对照试验、前瞻性或回顾性队列研究、交叉研究和横断面研究，且干预或随访时间至少4周。对发表时间、语言或地理位置没有限制。排除标准为病例对照研究、病例系列/病例报告，以及乳糖限制少于4周或交叉试验中洗脱期少于4周的研究。使用Covidence 2025软件合并结果。去除重复后，3名评审员（LV、MV和CM）审查了摘要。3名评审员（LV、CM和SK）对保留研究的全文进行了资格分析。每位研究者独立审查摘要或全文。分歧通过共识或咨询资深研究者解决。

2.2. 数据提取
两名评审员（LV和MV）按照预先指定的方案进行了数据提取。这包括研究设计、患者特征、IBS和RAP诊断标准、LM检测以及结局特定数据（如症状、生活质量变化、对饮食干预的耐受性和缺勤情况）。

2.3. 结局变量
主要结局指标是旨在减少饮食乳糖摄入的饮食干预后，与基线相比腹痛或腹部不适的变化。次要结局指标是与基线相比粪便频率或稠度、腹胀、腹部膨隆、经过验证的IBS严重程度问卷和生活质量的变化。其他指标包括就医次数、对饮食干预的耐受性和误工天数。

2.4. 统计学分析与结果呈现
偏倚风险由2名评审员（MR和HD）独立评估。对于随机对照试验，使用偏倚风险2.0工具（RoB2.0）评估。对于非随机研究，使用非随机干预研究偏倚风险工具（ROBINS-I v2）评估。未进行荟萃分析，因为只有一项研究提供了腹痛频率的定量测量，且除一项研究外，其余研究的对照组与研究组均不同。所有其他研究仅提供了与基线相比症状改善的患者频率。由于未报告效应量或方差，无法评估异质性。

3. 结果
3.1. 研究队列描述
文献检索共获得1165条记录（图1）。去除重复后，973条记录根据标题和摘要进行审查，其中18篇全文进行了审阅。四项研究仅有摘要。三项研究的干预措施并非无乳糖饮食，两项研究的设计不符合纳入标准。没有随机对照试验符合纳入标准。因此，根据资格标准，共纳入九项研究。三项前瞻性队列研究调查了无乳糖饮食（LFD）对成人IBS患者的影响，五项前瞻性研究和一项回顾性研究调查了LFD对儿童RAP的影响。所有三项IBS研究均在欧洲进行，而六项关于RAP的儿科研究在世界不同地区进行。三项在欧洲，两项在美国，一项在亚洲。表1提供了研究特征概述。一项IBS患者研究发表于上世纪。研究的年代较久反映在基于Manning和Rome II标准的过时IBS定义上。在这些研究中，研究组共纳入224名受试者，对照组84名。Ba?os等人研究了LFD为期6个月的效果，仅纳入基于25 g乳糖H₂BT证实存在LM的患者。B?hmer等人和Vernia等人分别比较了LFD治疗6周和3个月在存在和不存在吸收不良（分别基于50 g和25 g乳糖H₂BT判定）患者中的反应。B?hmer等人还报告了22名H₂BT阳性但未遵循饮食干预的IBS患者的演变情况。除两项外，所有儿科RAP研究均发表于2000年之前。只有Ockeloen等人根据Rome III标准诊断RAP。所有其他研究均基于临床检查、生化、粪便检测或必要时放射学检查未见明显原因的RAP存在来进行诊断。研究组共纳入231名受试者，对照组221名。两项研究比较了存在与不存在吸收不良的RAP患者中LFD的效果。一项研究比较了RAP患者与非RAP患者中LFD的效果。三项研究未设对照组。LFD持续时间从4周到2年不等。

3.2. IBS或RAP患者中乳糖不耐受或吸收不良的患病率
两项IBS研究中患者LM患病率为24%，尽管呼气试验使用了不同剂量的乳糖。在Vernia的研究中，IBS患者的LM明显更高（68.2%），但只有22.6%的参与者报告不耐受。在RAP儿童中，LM患病率差异很大（24%–75%），尽管几乎所有研究（除一项使用1 g/kg外）的乳糖呼气试验剂量相似（2 g/kg）。相比之下，成人健康志愿者的LM患病率为5.7%–20%，儿童中不符合RAP标准的腹部症状患者为25%。

3.3. 主要结局：腹痛或腹部不适的变化
成人和儿童中LFD对腹痛或腹部不适改善的概述见表2。总体而言，结局指标定义不佳。三项研究报告了LFD后的改善但未提供细节。有研究报告了未明确的疼痛改善，有研究基于医生判断的改善，有研究定义为“不符合功能性腹痛的定义”。两项研究报告了腹痛改善的患者频率。只有Ceriani等人提供了腹痛频率（而非严重程度）下降的具体数据。尽管结局指标高度不一致，但经LBT证实存在LM的IBS或RAP患者在LFD期间似乎更常经历疼痛改善或缓解。根据Vernia等人的研究，100%的IBS患者报告疼痛改善，而B?hmer的研究中疼痛评分下降。在RAP中，根据五项研究的结果，4周至3个月时59%–100%的受试者疼痛改善。相比之下，三项研究报告的无LM证据的患者中，LFD使疼痛改善的比例为0%–32%。

3.4. 次要结局
根据表2，在IBS和RAP患者中LFD对次要结局的变化已有概述。Ba?os等人研究的50名IBS患者中有1名实现“完全症状缓解”，但症状未具体说明。Vernia等人发现，在LM患者中，LFD后44%完全缓解、39%部分缓解，而无饮食干预的患者中18%报告部分缓解。同样，在该研究中，25%无LM的IBS患者报告LFD后部分缓解。他们还发现，43%在LBT期间报告腹胀的患者和58%报告腹泻的患者在LFD后症状减轻。在B?hmer等人的研究中，LBT阳性患者的累积症状评分较基线在3周时显著下降7.3分，6周时下降4.2分，但对照组无显著变化；而疼痛和腹部膨隆评分仅在LM患者中下降（58%和44%）。Webster等人报告了LM+ IBS患者与对照组相比腹泻和便秘改善的趋势。两项研究评估了症状改善的长期持续性。在Winter等人的研究中，88%的患者在6个月时症状改善持续存在。根据Ockeloen等人的回顾性研究，疼痛效果在长期随访期间趋于减弱（从5个月时的94%降至15个月时的61%）。

3.5. 生活质量、就医、误工天数、饮食耐受性
没有研究涉及生活质量、就医次数、误工天数（缺勤或出勤）或饮食的耐受性或依从性。

3.6. 偏倚风险
总体而言，所有研究在多个类别均显示出严重的偏倚风险，如表3所示。除一项研究外，所有研究的数据缺失风险均被评为严重。所有研究均存在混杂、结局测量和报告结果选择方面的高偏倚风险。结果仅报告了人群的一部分。三项研究在干预分类方面存在严重偏倚风险，三项研究在参与者选择方面存在严重偏倚。

4. 讨论
根据本系统综述的结果，在存在吸收不良（根据LBT结果定义）的情况下，LFD在大多数患者中改善了疼痛。然而，结果因缺乏关于LFD在IBS和RAP患者中作用的高质量证据而受到影响。在系统检索确定的九项符合条件的研究中，IBS和RAP的诊断依赖于旧标准，常常早于实际的Rome定义。LM在IBS或RAP患者中占24%–75%。三项研究报告腹胀/腹部膨隆和粪便稠度有所改善。然而，研究设计和症状结局评估存在几个缺陷，无法得出确切结论。缺乏真正对照组、盲法随机化、明确界定的结局指标以及缺乏对患者饮食干预依从性的评估导致了高偏倚风险。由于缺乏生物标志物，IBS和RAP的诊断依赖于基于症状的标准。Rome标准要求腹痛最短持续时间和与排便习惯改变的关联。Manning标准缺乏时间标准，但纳入了其他症状，如黏液排出和不完全排空感，而这些在Rome定义中不存在。后来的Rome标准版本要求最低腹痛频率，而Rome IV放弃了腹部不适，转而使用腹痛。RAP的早期研究基于比Rome标准通常要求的更广泛检查来定义诊断。Rome IV不再将RAP作为儿童诊断，而是类比成人分类，将慢性/反复腹痛儿童归类为不同的功能性腹痛疾病。因此，如果这些研究采用了更新的标准，结果似乎不太可能不同。许多被诊断为RAP的儿童现在根据Rome V标准会被视为IBS。标准改进的理由源于对疾病病理生理学和治疗选择关系认识的不断深化。不同研究证明了根据这些定义IBS患病率的差异。指南根据不同亚型推荐不同的治疗方案。因此，将使用较旧IBS定义的研究结果转化为当前临床实践时应谨慎。建议使用近期标准确认早期发现。虽然疼痛是IBS的主要症状，但患者经常经历其他令人困扰的症状，如腹胀、腹泻和便秘。IBS的管理需要充分处理所有这些症状，以确保最佳结局和生活质量改善。对于治疗干预，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）均要求二元终点，将疼痛改善和排便习惯改善相结合。本综述考虑的研究均未满足这些标准。在许多情况下，改善或缓解仍未定义。当涉及具体症状时，疼痛最常被评估，而腹部膨隆/腹胀和腹泻仅由三项研究涉及。然而，与当前建议相比，所考虑研究中LFD对粪便性状的改善仍未得到充分解决。与结局指标的差异相反，H₂BT期间给予的乳糖剂量与国际现有建议基本一致，即成人25 g和儿童2 g/kg。相比之下，B?hmer等人使用50 g剂量，而Webster等人仅给予1 g/kg。本系统综述还揭示了这些研究的其他质量问题。其中一半未设对照组。当设对照组时，受试者和研究者对H₂BT结果不知情。解决LFD与吸收不良存在之间关系需要不同的方法。应将吸收不良者与非吸收不良者、不耐受者与不耐受者的症状改善进行比较，且各组对乳糖H₂BT结果保持盲态。理想情况下，研究方案应包括饮食依从性评估。事实上，无论检测结果如何，饮食改变都可能导致症状改善。采用这种方法，Melchior等人证明了低果糖饮食的有效性，且与呼气试验证实的果糖吸收不良状态无关。患者期望在症状产生中起重要作用。Seiler等人表明，自我感知麸质敏感的IBS患者对麸质、小麦和假激发试验的反应相似。关于乳糖，Pop等人的系统综述揭示了自我报告LI的患者中乳糖H₂BT阴性的比例很高。在本综述纳入的研究中，研究者、患者或其父母知晓乳糖H₂BT结果可能导致对LFD反应的偏倚。因此，建议在研究饮食干预在IBS中的作用时确认患者依从性，理想情况下提供膳食或使用食物日记，同时确保采取充分的双盲评估措施。当前IBS管理指南建议不要常规检测碳水化合物吸收不良（如LM检测），并支持积极诊断。关于儿科人群，2009年发表的Cochrane分析得出结论，低乳糖饮食治疗儿童RAP的证据不足。然而，医疗专业人员在评估疑似IBS患者时通常会要求进行乳糖呼气试验。可能的原因有多种。患者常认为食物是诱因，并期望通过诊断手段获得确认。这反映在IBS患者中严重避免食物和限制饮食的比例很高。在诊断过程中，患者和医疗专业人员依赖排除器质性疾病，而碳水化合物H₂BT是一种容易获得的检测。然而，根据Rome建议，应优先进行积极诊断。因此，应仅对病史强烈提示乳糖摄入与症状相关的患者进行LBT。此外，不耐受应基于吸收不良与试验期间症状同时存在来判断。

优势与局限性
本系统综述具有几点值得强调的优势。为尽量减少选择偏倚，采取了不同措施。对文章来源国家或发表语言没有限制。一位经验丰富的系统检索图书馆员帮助确定了检索策略，并在四个大型数据库中实施。将IBS和RAP纳入同一综述过程确保了涵盖所有年龄类别的研究。这导致筛选了超过1000篇摘要。此外，数据提取按照预先确定并在PROSPERO注册的方案进行，以确保综述的质量和完整性。然而，还应考虑一些局限性。首先，由于发表日期原因，研究人员未联系纳入研究的作者。其他局限性主要归因于纳入研究的性质。损耗偏倚可能存在，这反映在几项研究中许多患者失访，而研究设计为前瞻性队列，提示可能存在报告偏倚。此外，纳入的研究均未报告样本量计算以确定适当的人群规模。最后，研究报告的结局指标之间存在异质性，且缺乏定量数据，无法对LFD在IBS和RAP中的疗效进行荟萃分析。

5. 结论
总之，当存在LM时，IBS和RAP相关的疼痛在坚持无乳糖饮食后有所改善。与普通人群相似，基于纳入前瞻性患者队列的研究结果，IBS或RAP患者中经乳糖H₂BT证实的LM报告率为24%–75%。然而，本分析纳入的研究偏倚风险高。诊断依赖于过时标准，结局指标限于疼痛改善。缺乏LBT阴性的对照组以及对LBT结果的盲法缺失进一步限制了LFD在IBS和RAP中作用的普适性。对排便习惯的影响（这是IBS的一个重要方面）仍未探索。许多研究缺乏有效的对照组。未来研究需要验证LFD在IBS和RAP腹痛管理中的作用及其与乳糖H₂BT结果的关系。这些研究应比较患者个体症状及复合终点对LFD的反应，同时确保患者和研究者对LBT结果保持盲态。