《Nutrients》：Beyond Bioavailability: Lutein Delivery Systems and the Shift Toward Precision Nutrition
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摘要专业翻译
叶黄素（lutein）是一种叶黄素类（xanthophyll）类胡萝卜素和膳食色素，在眼部健康中具有公认作用，并具有潜在的神经保护、肝脏保护、心血管保护及抗炎效应。尽管具有广泛的生物学相关性，西方人群的叶黄素平均摄入量仍约为1–2.2 mg/天，
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叶黄素（lutein）是一种叶黄素类（xanthophyll）类胡萝卜素和膳食色素，在眼部健康中具有公认作用，并具有潜在的神经保护、肝脏保护、心血管保护及抗炎效应。尽管具有广泛的生物学相关性，西方人群的叶黄素平均摄入量仍约为1–2.2 mg/天，且尚无既定推荐每日摄入量（RDI）或推荐膳食供给量（RDA），而口服生物利用度在典型膳食条件下亦十分有限。递送系统，包括脂质递送系统、生物聚合物基质、胶体纳米载体及刺激响应型智能递送平台，已成为改善叶黄素稳定性、保护其胃肠道转运过程并增强其生物可及性（bioaccessibility）和全身暴露（systemic exposure）的实用策略。然而，参与叶黄素摄取相关基因（包括SCARB1和CD36）的遗传变异，以及肠道微生物组组成和身体成分，均可能导致叶黄素反应存在个体间差异。现有综述大多关注叶黄素的健康效应、封装及递送系统，鲜有研究探讨制剂性能在不同个体间是否存在显著差异。本综述整合了叶黄素的化学特性、生物活性及递送系统，并探讨了制剂设计如何与个体吸收特征相匹配，而非仅仅改善人群水平的平均生物利用度。本综述区分了已证实的递送结果与拟议的个性化应用，并强调了验证该策略所需的人体证据。
论文主体内容专业总结
1. 引言
叶黄素是类胡萝卜素家族中一种含氧的叶黄素类（xanthophyll）类胡萝卜素，其分子结构使其能够定位于磷脂双分子层中，发挥“分子铆钉”作用，保护细胞膜免受氧化损伤并增强膜结构完整性。叶黄素及其结构异构体玉米黄质（zeaxanthin）是大脑和黄斑区中含量最丰富的类胡萝卜素，占大脑总类胡萝卜素的66–77%。在视网膜中，叶黄素构成黄斑色素，可过滤短波长蓝光并帮助限制氧化应激。尽管叶黄素具有重要的生物学意义，但其水溶性差且易降解，导致大多数人群从膳食中实际吸收的叶黄素非常有限。近年来，微流控、纳米封装（脂质体、纳米乳剂和聚合物纳米颗粒）及3D食品打印等封装技术的进展已显示出改善叶黄素稳定性、控制释放及消化过程中混合胶束掺入的潜力。然而，递送系统若要最大化叶黄素的健康效益，必须考虑个体接受者的生理特征。膳食模式、消化效率、肠道微生物群组成及遗传多态性等因素共同导致摄入相似膳食的个体间叶黄素状态存在显著差异。
2. 叶黄素的化学特性与生物学意义
2.1. 食物来源与消费模式
叶黄素无法在人体内从头合成，必须通过膳食摄入或补充获得。食物来源包括菠菜、羽衣甘蓝、西兰花等绿叶蔬菜，以及玉米、橙椒、胡萝卜和蛋黄等黄色和橙色食物。绿叶蔬菜中叶黄素和玉米黄质浓度约为0.01–40 mg/100 g。蛋黄因其脂质含量而可能提供相对较高的生物利用度。商业上，叶黄素主要从万寿菊花中提取，通常以酯化形式销售，在体内转化为游离形式。美国与欧洲人群的日均摄入量约为1–2.2 mg/天，儿童更低。目前尚无叶黄素的既定RDI或RDA。年龄相关眼病研究（AREDS2）在晚期AMD进展风险参与者中研究了10 mg/天叶黄素联合2 mg/天玉米黄质的补充方案。
2.2. 化学结构与理化性质
叶黄素（C40H56O2）是一种叶黄素类类胡萝卜素，由含共轭双键的长多烯链和两个各带羟基的环状端基构成。其黄橙色特征源于共轭体系作为发色团吸收蓝绿光谱区（400–550 nm）高能光。叶黄素与玉米黄质均为极性叶黄素类类胡萝卜素，因离子酮环上存在两个末端羟基而具有较强亲水性。两者差异在于环中一个双键的位置：叶黄素含一个β-紫罗酮环和一个ε-紫罗酮环，而玉米黄质含两个β-紫罗酮环。自然界中叶黄素主要以热力学稳定的全反式（3R,3’R,6’R）构型存在，可形成八种立体异构体。叶黄素分子量为568.87 g/mol，熔点约183–196 °C，log P值为7.8，水溶性极低。其共轭双键对光、氧和极端pH高度敏感，易发生氧化降解和异构化。
3. 叶黄素的生物合成与代谢命运
3.1. 叶黄素的生物合成
在光合生物中，叶黄素主要通过质体中的2-C-甲基-D-赤藓醇-4-磷酸（MEP）途径合成，由甘油醛-3-磷酸和丙酮酸生成异戊二烯前体二甲基烯丙基二磷酸（DMAPP）和异戊烯基二磷酸（IPP）。植物和微生物中还存在替代的胞质甲羟戊酸（MVA）途径。通过连续缩合、脱饱和和环化步骤，这些前体形成α-胡萝卜素，随后在两个环位置羟基化形成叶黄素。
3.2. 吸收、转运与组织分布
叶黄素的吸收是多步骤过程。由于其亲脂性，叶黄素在胃中被乳化进入脂质液滴，在小肠中借助胆汁盐和磷脂掺入混合胶束。胶束化被认为是生物可及性的限速步骤。叶黄素主要通过清道夫受体B类1型（SR-B1）、分化簇36（CD36）和尼曼-匹克C1样1（NPC1L1）介导的易化转运进入肠上皮细胞，高浓度时也可发生简单扩散。进入肠细胞后，叶黄素被包装进乳糜微粒并经淋巴系统进入血液循环。在体循环中，叶黄素通过低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）转运，其中HDL在叶黄素选择性转运至视网膜中发挥主要作用。叶黄素在肝脏、大脑、皮肤和脂肪组织等各类组织中蓄积，最高浓度出现在黄斑区。这种选择性蓄积由特异性结合蛋白介导，如StARD3已被鉴定为人黄斑中的主要叶黄素结合蛋白。
4. 叶黄素的健康效应
叶黄素的健康效益涉及多个器官，包括眼部、神经系统、肝脏、心血管和抗炎效应。提出的作用机制包括抗氧化活性以及调节NF-κB和Nrf2相关信号通路。总体而言，叶黄素的生物活性取决于实际到达靶组织的量。尽管已记录多种健康效应，但在典型膳食条件下，叶黄素的口服生物利用度据报道较低，这归因于其疏水结构、溶解度差以及消化过程中的降解敏感性。
5. 叶黄素生物利用度：挑战与影响吸收的因素
生物利用度定义为摄入营养素到达体循环并可供生理功能利用的比例。需区分生物可及性（从食物基质释放并掺入混合胶束的叶黄素比例）、肠道摄取（进入肠上皮细胞）、肠道转运（穿过肠上皮）、全身暴露（循环中叶黄素浓度随时间变化）、组织蓄积（叶黄素到达特定器官和组织）和生物功效（靶组织可测量的功能结果）。这些是连续但不同的过程，某一阶段的改善不一定导致后续阶段的改善。
5.1. 膳食与食物基质相关因素
食物基质是叶黄素生物可及性的主要决定因素。叶黄素常与植物叶绿体中的蛋白质和其他大分子紧密结合，被刚性细胞壁包围，构成物理屏障。含相似叶黄素量的食物其生物可及性可能差异显著。膳食脂肪刺激胆汁分泌、促进胶束形成并提供叶黄素溶解和吸收所需的脂质环境。相反，膳食纤维和二价矿物质（如钙）可能通过干扰胶束形成或稳定性来降低叶黄素吸收。
5.2. 化学形式：游离叶黄素与叶黄素酯
叶黄素在自然界中既以游离形式存在，也以脂肪酸酰化的叶黄素酯形式存在，万寿菊来源的补充剂以酯化形式为主。酯化叶黄素必须在吸收前经肠道酯酶水解。人体研究结果存在矛盾，一项研究显示游离叶黄素血清反应比叶黄素酯高17%，而另一项研究发现叶黄素二酯的生物利用度比游离形式高61.6%。
5.3. 加工决定因素
机械破碎（如切碎或制泥）破坏细胞壁，增加消化酶接触面积，可提高叶黄素血浆反应。热处理相比生蔬菜可改善生物利用度，但过度加热可促进氧化降解和全反式向顺式构型的异构化。加工的整体效应反映细胞壁破坏、热降解和基质组成之间的平衡。
5.4. 与其他类胡萝卜素的竞争
叶黄素与其他类胡萝卜素之间的吸收竞争是叶黄素摄取的重要障碍。β-胡萝卜素可降低叶黄素吸收，且这种抑制效应似乎是双向的，叶黄素也降低β-胡萝卜素吸收。这种竞争可能发生在混合胶束转移阶段或乳糜微粒组装过程中的共享转运位点。
5.5. 宿主相关因素：遗传、微生物群与个体变异
即使所有膳食和加工因素均优化，相同叶黄素丰富膳食在不同个体中仍可产生显著不同的血浆反应。Borel等人识别出15个基因中的29个单核苷酸多态性（SNPs）与健康男性餐后叶黄素反应相关。与类胡萝卜素反应变异性相关的基因包括SCARB1和CD36，它们编码直接参与肠道类胡萝卜素摄取和转运的蛋白质。SCARB1编码SR-B1，是肠道细胞中的关键叶黄素转运蛋白。CD36不同位点的变异与血浆叶黄素水平和黄斑色素光密度（MPOD）的显著差异相关。BCO1编码一种将β-胡萝卜素裂解为维生素A前体的加氧酶，其活性可能通过维甲酸诱导肠特异性转录因子（ISX）抑制SCARB1表达而间接影响叶黄素吸收。肠道微生物群可能通过改变胆汁盐谱、胆汁酸排泄、肠道转运和结肠降解来间接影响叶黄素生物利用度。生活方式和身体成分进一步影响叶黄素状态，超加工食品饮食与较低血清叶黄素水平相关，而脂肪组织增多可能通过隔离叶黄素降低循环水平。
6. 叶黄素的封装与递送系统
封装通过将叶黄素嵌入保护性基质中，改善其稳定性、溶解度和控制释放。递送系统须为食品级，并在加工、储存和胃肠道转运过程中保持稳定。
6.1. 脂质递送系统
脂质递送系统利用叶黄素天然所需的脂质环境，有效预包装成类似消化中间体的形式。乳剂系统由表面活性剂或两亲性蛋白稳定的载叶黄素油滴组成，制备简便、可规模化。动物实验中，大豆油/Tween 20乳剂使叶黄素在下段小肠的蓄积比未封装粉末增加15倍；油酸-亚油酸纳米乳剂使血浆叶黄素浓度比游离叶黄素提高2.32倍。临床试验中，叶黄素纳米乳剂使血浆叶黄素浓度比标准补充剂胶囊提高1.3倍。脂质体是由磷脂双分子层组成的球形囊泡，其结构与细胞膜相似，具有高生物相容性。超临界二氧化碳（SC-CO2）作为无溶剂制备方法，可实现高达97%的封装效率。固体脂质纳米颗粒（SLNs）由纯固体脂质基质构成，纳米结构脂质载体（NLCs）混合固体和液体脂质，具有更高负载能力和改善的稳定性。Mitri等人的研究显示，载叶黄素SLNs仅降解0.06%，而液体纳米乳剂损失14%，玉米油悬浮液损失50%。
6.2. 生物聚合物递送系统与基质
基于蛋白质和多糖的生物聚合物基质通过离子凝胶化和复合凝聚等温和技术封装叶黄素，避免高温、高压和有毒有机溶剂。海藻酸盐微球被设计为在酸性胃条件下延迟释放，在中性肠道pH下促进释放。低分子量壳聚糖（LMWC）在小鼠中相比本体胶束增加了血浆叶黄素浓度和肝、眼组织蓄积。明胶-辛烯基琥珀酸酐（OSA）微胶囊改善了叶黄素的稳定性、抗氧化活性和体外释放。
6.3. 胶体与分子系统
胶束由两亲性表面活性剂或嵌段共聚物形成，提供疏水核心和亲水外壳。电液动力学混合介导纳米沉淀（EM-NP）等动力学控制方法通常比热力学驱动方法实现更好的封装效率和均匀性。纳米晶体通过反溶剂沉淀或纳米沉淀减小叶黄素粒径，增加表面积，改善溶解度和口服生物利用度。分子包合物将叶黄素物理包埋于环糊精等宿主底物的疏水空腔中，保护叶黄素免受光、氧和热的影响并显著改善水溶性。羟丙基-β-环糊精（HPβCD）与脂质纳米颗粒联合使角膜叶黄素蓄积比单独脂质纳米颗粒提高4.9倍。
6.4. 新兴与智能递送系统
3D食品打印结合传统食品制备与增材制造，可生产具有复杂几何形状和定制营养特征的食品。同轴3D打印将叶黄素加载到双层淀粉-乙基纤维素凝胶中，储存稳定性比未封装叶黄素提高3至5倍。3D打印淀粉-玉米醇溶蛋白水凝胶递送系统改善了叶黄素的生物可及性和肠道转运。微流控技术可在微通道内精确控制小体积流体，制备窄粒径分布和明确核壳结构的递送系统。微流控挤出制备的叶黄素面条状食品实现了86%封装效率，在酸性胃条件下保护叶黄素并在中性肠道pH下促进释放。刺激响应型递送系统可在特定生理条件下释放叶黄素。pH响应聚合物胶束在pH 5条件下促进叶黄素释放。离子响应原位凝胶纳米乳剂在接触角膜离子环境时形成凝胶。生物素偶联PLGA-PEG纳米颗粒在视网膜细胞中显示更高摄取，叶酸修饰纳米载体被研究用于跨血脑屏障递送。然而，这些靶向系统主要在细胞模型中进行评估，其组织特异性、安全性和功效需体内确认。
6.5. 叶黄素递送中的肠道微生物群考量
肠道微生物群可能影响口服叶黄素递送系统的性能。微生物群可影响胆汁酸浓度，而胆汁盐对类胡萝卜素胶束化和肠道生物可及性至关重要。递送系统中使用的多糖（果胶、瓜尔胶、菊粉和壳聚糖）可作为结肠微生物酶的底物，被研究为结肠靶向递送的微生物响应材料。然而，这些可能性尚未在大多数叶黄素递送系统中得到充分验证。
7. 安全性与监管考量
膳食叶黄素通常被认为是安全的。系统风险评估得出结论，叶黄素在高达20 mg/天的摄入量下具有强安全性证据。欧洲食品安全局（EFSA）和联合国粮农组织/世界卫生组织食品添加剂联合专家委员会（JECFA）已将叶黄素及其酯类评估为允许的食品着色剂。EFSA 2010年评估为源自万寿菊的特定叶黄素制剂设定了1 mg/kg体重/天的可接受每日摄入量。递送系统的安全性应根据其组成、制造工艺、预期用途和预期暴露进行评估。天然来源材料如壳聚糖和海藻酸钠已被研究用于叶黄素封装，但其食品用途适宜性和监管状态需针对特定材料和预期用途进行验证。合成聚合物如聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）和聚乙二醇（PEG）已在药物递送系统中使用，但其药物用途并不确立最终叶黄素制剂在食品中的适用性。纳米级递送系统需要评估颗粒是否在消化过程中持续存在或在吸收前溶解或降解。纳米尺度降低可能改变材料行为及其与生物屏障的相互作用。载叶黄素PLGA纳米颗粒的小鼠急性和亚急性研究未报告不良反应或血液学异常，但聚合物载体及其降解产物在慢性暴露下的代谢命运仍不清楚。在欧盟，符合新食品定义的食品需根据法规（EU）2015/2283进行上市前授权。在美国，若系统设计用于食品成分，应根据适用的食品添加剂或GRAS条款进行评估。消费者对纳米基食品成分的接受度低于传统制剂，这源于对天然性、透明度和技术不熟悉性的担忧。
8. 叶黄素在个性化营养中的应用：从膳食需求到精准递送
8.1. 叶黄素需求升高的群体
老年人是重要的目标群体，可能经历黄斑色素光密度（MPOD）自然下降，且吞咽困难患病率较高（独立生活人群中13–38%），限制了其吞咽常规补充剂形式的能力。早产儿是另一高优先级群体，叶黄素是发育大脑中最丰富的类胡萝卜素，早产儿叶黄素浓度通常低于足月儿，可能影响视网膜和认知发育。高职业屏幕暴露或接受光疗的个体可能经历视网膜氧化应激增加。
8.2. 营养基因组学与个性化剂量依据
遗传变异为个性化叶黄素递送提供了依据，因为参与类胡萝卜素吸收、转运和代谢的基因多态性与个体间餐后叶黄素反应差异相关。在39名健康男性的随机交叉研究中，Borel等人识别出15个基因中的29个SNPs共同解释了餐后乳糜微粒叶黄素反应变异的很大比例。因此，单一叶黄素剂量或制剂可能无法在所有个体中产生等效的全身或组织暴露。
8.3. 精准递送概念
可定制和响应性递送系统为个性化叶黄素递送提供了潜在途径。刺激响应性递送系统可根据不同胃肠道靶位点的生理条件释放叶黄素。3D食品打印和微流控制造可创建定制食品基质，精确控制叶黄素剂量、空间分布和释放动力学。这些方法对需要特殊食品质地或剂量格式的个体（如吞咽困难的老年人）可能特别有用。
8.4. 研究空白与未来方向
需要机制研究阐明封装和递送系统如何影响SR-B1、CD36和NPC1L1介导的摄取、乳糜微粒转运和淋巴摄取。肠道微生物群对结肠叶黄素代谢的影响以及递送系统设计与微生物活性的相互作用尚不清楚。标准化消化模型（如INFOGEST）结合验证的细胞摄取和转运测定可改善递送系统间的比较。长期人体干预试验尤为重要，当前证据主要来自体外研究和动物模型，许多研究依赖血浆叶黄素浓度而非组织特异性生物结果。需要基因型分层试验来测试个性化递送是否比标准补充提供更大益处。工业转化仍是重大实际障碍，需要可规模化制造、可重现的颗粒特征、可接受的成本以及与食品加工条件的兼容性。
9. 结论
叶黄素是一种结构独特的叶黄素类类胡萝卜素，其共轭双键系统和末端羟基有助于其抗氧化和抗炎活性。递送系统和封装在解决叶黄素水溶性差、降解敏感性和多步消化吸收需求方面取得了实际进展。脂质递送系统、生物聚合物基质、胶体纳米载体和新兴智能递送平台已显示出在稳定性、释放行为、生物可及性或全身暴露方面的制剂特异性改善。然而，这些收益是否能转化为不同生理特征个体中可测量的组织水平效益仍不清楚。未来研究应超越改善生物利用度，考虑与SCARB1、CD36和BCO1等基因相关的个体间差异。将递送系统与个体吸收特征相匹配是迈向个性化叶黄素营养的逻辑且可行的下一步。长期人体试验、标准化比较方法和适当的监管框架仍是这些技术广泛应用前所必需的。由于叶黄素具有明确的组织靶点、可测量的生物标志物和生物学相关的吸收途径，它是开发类胡萝卜素个性化递送策略的理想模型。
