天然capnosane型二萜（3,7-环化cembranoids）的结构特征、分类学分布与生物活性研究进展

《International Journal of Molecular Sciences》：Natural Capnosanes: Chemical Structures and Bioactivities

　　

本综述全面概述了1986年至2025年间报道的天然capnosane型二萜（3,7-环化cembranoids）的结构特征、命名规则及生物活性。本综述所涉及的化合物主要分离自章鱼软珊瑚（octocorals）属，包括Alcyonium、Cespitularia、Klyxum、Lobophytum、Sarcophyton和Sclerophytum，以及烟草（Nicotiana tabacum）。大量这类天然来源的代谢产物已在多种生物学评价中展现出值得关注的生物医学潜力。

1. Introduction
自1986年首次报道天然capnosane型二萜（3,7-环化cembranoids）以来，至今已发现71种具有双环[9.3.0]十四烷骨架的该类化合物。这些化合物大多来源于软珊瑚，隶属于Malacalcyonacea目。有趣的是，其中一种capnosane从希腊烟草中分离得到，其名称源自希腊语καπν??。从生物合成角度看，capnosane型二萜源于20碳异戊二烯前体geranylgeranyl pyrophosphate（GGPP），经萜类环化酶催化先形成14元cembrane骨架，随后通过C-3与C-7的分子内环化构建特征性双环核心。由于此类化合物结构复杂且具有细胞毒性、抗污损、抗炎、血管生成、蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）抑制、SARS-CoV-2 Mpro（主蛋白酶）抑制及抗菌等多种潜在生物活性，其持续受到研究者关注。本综述按属和种分类介绍这些化合物。

2. Malacalcyonacea
2.1 Alcyonium coralloides
coralloidolide C（4）是首个从该软珊瑚中鉴定的capnosane，该标本采集自法国地中海东比利牛斯海岸。通过HETCOR和INEPT等核磁共振（NMR）光谱分析并结合与已知类似物的对比，确定了其分子骨架及相对立体化学构型。该研究是目前唯一报道的采自温带水域（而非热带或亚热带海域）的capnosane型二萜。

2.2 Cespitularia Species
化合物1和2为该属中首次报道的天然capnosane型二萜，于1986年从澳大利亚大堡礁的未鉴定Cespitularia sp.中分离获得。其分子骨架通过详细光谱分析确定，化合物1的相对构型经单晶X射线衍射（SC-XRD）分析最终确认。

2.3 Klyxum flaccidum
从采自中国东沙群岛的该珊瑚中得到flaccidenol A（5）和7-epi-pavidolide D（6）。通过二维NMR分析并与已发表光谱数据对比确定相对立体化学构型。细胞毒性评价显示，化合物5对A549人肺腺癌、DLD-1人结直肠腺癌及P388D1鼠白血病细胞的毒性显著强于化合物6，其增强的活性可能归因于氢过氧基团。值得注意的是，这是目前唯一报道的含有氢过氧基团的capnosane。

2.4 Lobophytum pauciflorum
从该软珊瑚中分离得到capnosane 7和sarcophyolide D（8）。通过综合光谱分析阐明平面结构，并通过DP4+量子化学计算结合电子圆二色谱（ECD）光谱确定绝对构型。在斑马鱼炎症模型中，化合物7在20 μM浓度下表现出中等抗炎活性，抑制率达37.4%。

2.5 Lobophytum Species
从采自广西涠洲岛的该珊瑚中得到lobophytrols A–C（9–11）。结构主要通过光谱分析阐明。Lobophytrol A（9）与7-epi-pavidolide D（6）结构相同，但两者旋光值符号相反且数值均接近零，实验条件不同，因此尚不确定它们是否构成对映异构体，但现有光谱证据支持它们具有相同的相对立体化学构型。

2.6 Sarcophyton boettgeri
该属是capnosane最丰富的天然来源。从该珊瑚中分离得到sarboettgerins A–E（12–16）及pavidolide D（17）。sarboettgerin A（12）的平面结构及绝对构型通过广泛光谱表征确定，并经单晶X射线衍射（SC-XRD）分析确认（Flack参数为?0.06）；sarboettgerins B–E的结构与绝对构型通过光谱分析并借助量子化学计算核磁共振（QM-NMR）和DP4+概率法进一步验证。生物评价显示，sarboettgerins E和D通过抑制BV-2鼠小胶质细胞中脂多糖（LPS）刺激的NO产生而发挥抗神经炎症潜力。

2.7 Sarcophyton cinereum
从该珊瑚中分离出八个高度氧化的capnosane sarcocinerenoids A–H（18–25）。多数化合物的绝对构型通过单晶X射线衍射（SC-XRD）分析确认，部分通过含时密度泛函理论电子圆二色谱（TDDFT-ECD）计算或DP4+方法确定。sarcocinerenoids A–E含有罕见的oxepane环。值得注意的是，sarcocinerenoids G和H尽管旋光值接近零且均为正值，却分别通过单晶X射线衍射（SC-XRD）和TDDFT-ECD计算证实具有相反的绝对构型，表明当观测值接近零时，旋光值单独可能不足以进行可靠的立体化学测定。生物实验进一步显示sarcocinerenoids A和D在斑马鱼模型中促进血管生成。

2.8 Sarcophyton crassocaule
从该珊瑚中分离得到sarcocrassolins A–F（26–31）及pavidolide D。结构与立体化学通过广泛光谱分析并结合量子化学计算核磁共振（QM-NMR）计算确定，sarcocrassolin B的结构经单晶X射线衍射（SC-XRD）验证（Flack参数为?0.3）。sarcocrassolins D和E可抑制RAW264.7巨噬细胞中LPS诱导的炎症应答，IC₅₀值分别为76.8和93.0 μM。此外，sarsolilide A（32）最初从Sarcophyton solidum中分离，后从S. crassocaule及S. glaucum中鉴定。通过单晶X射线衍射（SC-XRD）分析确认其平面结构及相对与绝对构型。药理学实验显示sarsolilide A对蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）具有显著抑制活性（IC₅₀ = 6.8 μM）。

2.9 Sarcophyton elegans
从该珊瑚中分离得到sarcophyolides B（33）、C（34）及D（8）。sarcophyolide B的绝对构型通过Mosher法确定，sarcophyolide C的绝对构型通过酸性条件下由33化学转化确定；33和34的结构与绝对构型经单晶X射线衍射（SC-XRD）分析明确建立，8的绝对构型由CD光谱（圆二色谱，CD）结合p-helicity规则确定。细胞毒性实验显示sarcophyolide B对A2780人卵巢癌细胞有显著细胞毒性（IC₅₀ = 2.92 μM），而sarcophyolide C无活性（IC₅₀ > 10 μg/mL），表明C-4与C-8之间的醚桥可能在增强细胞毒性中起重要作用。此外，从该珊瑚中还分离出三个具有ε-内酯环的3-羟基capnosane：sarcophelegan A（35）及sarsolilides B（36）和C（37）。35的结构与绝对构型经单晶X射线衍射（SC-XRD）确认（Flack参数为?0.02）。36的绝对构型最初基于光谱分析结合TDDFT-ECD计算确定，后经单晶X射线衍射（SC-XRD）验证。sarsolilide B对PTP1B表现出中等抑制活性（IC₅₀ = 27.1 μM），而sarsolilide C在浓度高达50 μM时无明显活性（IC₅₀ ≥ 50 μM）。比较sarsolilides A–C的PTP1B抑制活性表明，C-4/C-18的外亚甲基可能是重要的结构特征，且该活性受C-4立体化学影响，4S构型的化合物36抑制活性强于对应4R构型的37。

2.10 Sarcophyton glaucum
从该珊瑚中分离得到glacunoid A（38）、sarsolilide A及B。通过光谱法并与先前数据比较阐明结构，38的绝对构型经单晶X射线衍射（SC-XRD）确定（Flack参数为0.16）。

2.11 Sarcophyton mililatensis
从采自海南的该珊瑚中分离出mililatensols B（39）和C（40）。结构与绝对构型通过光谱分析、文献对比及TDDFT-ECD计算确定。分子对接研究表明两化合物对SARS-CoV-2 Mpro具有潜在结合亲和力。

2.12 Sarcophyton solidum
sarsolilide A于1992年首次从该属软珊瑚中分离报道，其结构经光谱分析、相对构型单晶X射线衍射（SC-XRD）确认及Cu Kα辐射下的绝对构型分析确定。2015年从该珊瑚中又分离出sarsolilides A和B，但后者绝对构型经单晶X射线衍射（SC-XRD）确定的说法需谨慎对待，因其Flack值为?2.2，不支持可靠的绝对构型测定。capnosanes 32和36被认为是该物种的化学分类学标志物。

2.13 Sarcophyton subviride
从该珊瑚中分离出两个cembrane-capnosane杂二聚体bissubvilides A（41）和B（42）以及sarsolilide B。杂二聚体通过综合光谱分析结合TDDFT-ECD和密度泛函理论核磁共振（DFT-NMR）计算确定结构与绝对构型。这些杂二聚体代表首例推测由cembrane型二烯与capnosane型亲双烯体之间Diels-Alder环加成产生的双cembranoid样骨架。

2.14 Sarcophyton trocheliphorum
从该珊瑚中分离出大量capnosane，包括trocheliophols A–S（44–62）、sarcophytol L（63）、4-epi-sarcophytol L（64）、sarcophyolides B和C、sarcophytrols A–C（65–67）及sartrocheliol A（68）。这些化合物的结构通过综合分析光谱确定，部分绝对构型经单晶X射线衍射（SC-XRD）确认（Flack参数分别为?0.03、?0.13和0.1），部分通过Snatzke法或Mosher法确定。作者提出含乙氧基的capnosane可能是提取假象，但因提取过程中未使用乙醇，这些化合物更可能为天然来源代谢产物。多种capnosanes对革兰氏阳性和阴性菌表现出抗菌活性（MIC值范围8–32 μg/mL），其中C-8/C-19的外亚甲基及H-3β取向可能为重要的结构特征。sarcophytol L已被证实为人工产物，可在CHCl₃中由前体sarcophytol A室温环化生成。sarcophytrol A的绝对构型经单晶X射线衍射（SC-XRD）确认（Flack参数x = 0.04），该化合物与67具有在capnosane类代谢物中少见的异丙醇基团。sartrocheliol A的结构及绝对构型亦经光谱和单晶X射线衍射（SC-XRD）确认（Flack参数x = 0.05）。

2.15 Sclerophytum humile
从该珊瑚中分离得到sinuhumilol A（69），其结构（含绝对构型）通过光谱分析和DP4+量子化学计算确定。

2.16 Sclerophytum pavidum
从该珊瑚中分离得到pavidolides D（17）和E（70）。pavidolide D的比旋光度比较显示其为化合物1的对映异构体。该化合物对藤壶Balanus amphitrite的幼虫附着有中等抑制活性（ED₅₀ = 2.12 μg/mL），且细胞毒性低（LD₅₀ > 50 μg/mL），提示其可作为环境友好型抗污损剂的潜在先导化合物。

2.17 Sclerophytum polydactylum
从该珊瑚中分离得到sinulacetate（71），通过光谱法、文献NMR数据对比及TDDFT-ECD计算确定结构与绝对构型。该化合物对PTP1B表现出有前景的抑制活性（IC₅₀ = 51.8 μM）。

3. Solanales Nicotiana tabacum
capnosane 3是迄今唯一报道的陆生capnosane型二萜，从希腊烟草的花中分离得到。其结构通过光谱分析阐明，相对构型通过相应苯甲酸酯衍生物的单晶X射线衍射（SC-XRD）分析确认。

4. Structural Complexity and Synthetic Challenges
capnosane骨架以氧化的双环[9.3.0]十四烷框架为特征，具有多个立体ogenic中心和多种含氧官能团，使其成为极具挑战性的合成目标。研究人员利用手性环戊烷衍生物的独特反应性的简洁方法，构建C-3与C-7环连接处的立体四联体核心，建立了相应的次甲基立体中心。尽管取得了这些进展，迄今尚未实现天然capnosane的不对称全合成；目前唯一报道的capnosane相关化合物全合成是6-epi-sarsolilide A（非天然类似物）。早在1984年，研究人员即采用isocembrol为前体，通过oxymercuration-demercuration环化获得1R,3R,4R,7S,8R-3,7-cyclo-4,8-oxidocembra-11E-en，其结构经单晶X射线衍射（SC-XRD）确认。此外，cembrane型化合物sarcophytol A在CHCl₃中室温可环化为capnosane型化合物sarcophytol L，进一步拓展了capnosane二萜的合成可及性。

5. Distribution, Biodiversity, and Future Prospects
1986至2025年间，capnosane二萜几乎 exclusively 从海洋生物中报道，章鱼软珊瑚是其主要天然来源，其中Sarcophyton属物种产出了已知绝大多数该类代谢物。除化合物3外，所有已知成员均从Malacalcyonacea目的软珊瑚中获得，这种高度受限的分类学分布凸显了章鱼软珊瑚作为主要天然库的重要性，并强调了珊瑚礁生态系统卓越的生物合成潜力。未来研究有望受益于光谱学和计算化学方法的持续改进，这些进展将促进更可靠的结构阐明，并增加发现具有新骨架特征和宝贵生物活性的capnosane类似物的可能性。

6. Conclusions
过去四十年中，已鉴定出71种天然capnosane型二萜，绝大多数来自海洋生物。除化合物3外，所有已知成员均从Malacalcyonacea目的软珊瑚中获得，这种高度受限的分类学分布凸显了珊瑚礁生态系统卓越的生物合成潜力。在已报道的71种代谢物中，24种（33.8%）在多种生物活性测试中显示活性，57种（81.4%）分离自Sarcophyton属物种，表明该属是迄今发现的最丰富的capnosane二萜来源。这些化合物的丰富性和结构多样性表明它们具有重要的化学分类学价值，可作为Sarcophyton物种的有用化学标志物。尽管具有分类学意义，但这些二萜在软珊瑚中的生态作用和生理功能在很大程度上仍属未知。这类天然产物因其独特的多环碳骨架、高度氧化和结构多样的生物活性而继续受到关注，持续的分析技术、晶体学及计算化学进展将促进更多类似物的发现，并深化对其生物合成、生态意义及药理潜力的认识。