内皮ADRB3通过抑制TGFβR2-SMAD2介导的内皮-间质转化保护心肌梗死后的心脏

《Cardiovascular Research》：Endothelial ADRB3 protects the heart from myocardial infarction by suppressing endothelial-to-mesenchymal transition

　　

摘要

目的

β3肾上腺素能受体（ADRB3）近年来已成为心血管稳态的重要调节因子。然而，内皮细胞ADRB3在心肌梗死（MI）后心脏修复中的作用仍不清楚。由于内皮功能障碍是心肌梗死后重构的关键驱动因素，我们假设ADRB3能够维持内皮完整性并保护心脏免受缺血性损伤。

方法与结果

对内皮细胞特异性ADRB3敲除小鼠和腺相关病毒血清型9（AAV9）介导的内皮ADRB3过表达小鼠进行心肌梗死造模。采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）表征细胞异质性和内皮细胞表型变化。scRNA-seq结果显示，ADRB3缺失心脏中内皮-间质转化（EndoMT）增强、TGFβ信号通路激活，并伴有加速的纤维化重构和加重的缺血性损伤。相反，内皮ADRB3过表达抑制了EndoMT、减少了纤维化，并改善了心肌梗死后的心脏功能。体外实验中，ADRB3敲低诱导了EndoMT和内皮功能障碍，而ADRB3过表达则减弱了缺氧诱导的间质活化。在机制上，邻近连接实验、免疫共沉淀和质谱分析鉴定出TGFβ受体2（TGFβR2）为ADRB3的内源性结合伴侣。ADRB3与TGFβR2的相互作用阻止了SMAD2向TGFβR1的募集，并抑制了下游SMAD2磷酸化。此外，使用AAV9进行内皮特异性TGFβR2敲低可减轻ADRB3缺陷小鼠心肌梗死后的心脏损伤。

结论

这些研究结果表明，内皮ADRB3通过限制TGFβR2-SMAD2依赖性的EndoMT来保护心脏免受缺血性损伤，突出了其作为关键内皮调节因子和心肌修复潜在治疗靶点的重要作用。

图文摘要

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