《Human Gene》：LEP rs2167270 G>A increases the odds for developing gestational diabetes mellitus and may influence histone-mediated gene regulation
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摘要背景妊娠期糖尿病（GDM）是一种妊娠期发作的代谢并发症，以高血糖为特征，影响全球近14%的妊娠。GDM会增加不良孕产妇和新生儿结局以及长期代谢并发症的风险。遗传和非遗传因素均影响GDM的发生。瘦素（LEP）基因产物在能量稳态中起主要作用，并已被涉及葡萄糖代谢和胰岛素抵抗。目的
摘要
背景
妊娠期糖尿病（GDM）是一种妊娠期发作的代谢并发症，以高血糖为特征，影响全球近14%的妊娠。GDM会增加不良孕产妇和新生儿结局以及长期代谢并发症的风险。遗传和非遗传因素均影响GDM的发生。瘦素（LEP）基因产物在能量稳态中起主要作用，并已被涉及葡萄糖代谢和胰岛素抵抗。
目的
本研究探讨了孟加拉国女性中LEP rs2167270变异与GDM的关联，及其对相关临床特征的影响。
方法
在这项病例对照研究中，使用等位基因特异性聚合酶链反应（AS-PCR）和靶向DNA测序，确定了137例GDM病例和136例血糖正常孕妇对照中LEP rs2167270的基因型。使用统计检验分析了rs2167270变异与GDM及其他临床特征的关联。利用计算机模拟工具研究了变异在分子水平上的影响。
结果
在GDM病例和对照组之间观察到rs2167270等位基因分布的显著差异。携带A等位基因的个体发生GDM的优势比高2.17倍。计算机模拟研究揭示了rs2167270等位基因在脂肪和胎盘组织中对激活型（H3K27ac、H3K9ac和H3K4me3）和抑制型（H3K27me3）组蛋白标记的不同结合亲和力，表明其调控活性改变，支持其对代谢稳态的影响。
结论
本研究的结果可能有助于理解GDM的分子机制，并有助于利用标记物早期预测GDM易感性。
引言
妊娠期糖尿病是最常见的妊娠相关并发症，其特征是在妊娠期间首次发现的葡萄糖耐受不良。它发生在既往未诊断糖尿病的女性中（McIntyre等，2019）。2024年，约有2330万活产婴儿（15.6%）在妊娠期间经历了某种形式的高血糖（Jung等，2025）。世界卫生组织（WHO）报告表明，GDM占妊娠并发症的14%（Fot?和Petca，2025）。国际糖尿病联盟的《全球糖尿病地图》报告称，高血糖影响16.9%的妊娠，其中GDM占这些病例的12.8%（McMicking等，2021）。在妊娠期，GDM占所有糖尿病病例的90%，未经治疗的GDM可对妇女及其子女造成重大健康问题。GDM风险因素包括GDM病史、2型糖尿病家族史、胰岛素抵抗、β细胞缺陷、母亲超重和肥胖、晚育年龄以及种族背景（Chiefari等，2017；Salmen和Bohiltea，2025；Wicklow和Retnakaran，2023）。
基于孟加拉国人群的研究报告了GDM的高患病率，为14%（Akter和Professor，2023）。根据Begum等人（Begum等，2022）的荟萃分析，孟加拉国GDM的汇总患病率为12.9%（95% CI：7.0-21），高于2021年全球10.13%的患病率。孟加拉国在2022年有较高的出生率（每1000人18例出生）和较高的多产比例（每名妇女生育2.4个孩子）（Afroz等，2026；Mamun和Hossain，2026）。孟加拉国母婴发病率和死亡率较高可能与糖尿病患病率（包括GDM）有关（Sayeed等，2005）。
LEP基因位于染色体7q32.1（GRCh38：128,241,278–128,257,629），跨度约20kb，包含三个外显子，由两个内含子分隔，并通过可变剪接产生两个蛋白质编码转录本。第一个内含子位于5’ UTR区域，长约10.6 kb，位于翻译起始密码子上游29 bp处。外显子2和3组成编码序列，被一个约2.3 kb的内含子分隔。第三个外显子包含剩余的编码序列和3’ UTR（Manju等，2022）。经典转录本（ENST00000308868.5）编码167个氨基酸的蛋白质，而替代转录本（ENST00000965599.1）编码166个氨基酸的蛋白质（Dyer等，2025）。该基因编码的蛋白质——瘦素，是一种由白色脂肪组织中的脂肪细胞产生和分泌的激素（Aljanabi等，2021a）。瘦素通过其向下丘脑的信号通路在调节能量平衡、体重和食欲中发挥关键作用。它作为脂肪储存的负反馈回路，其中较高的瘦素水平表明能量过剩，向身体发出减少食物摄入和增加能量消耗的信号，而较低的瘦素水平则向身体发出增加食物摄入的信号（Ramos-Lobo和Donato，2017；Zhang等，1994）。循环瘦素水平升高是瘦素抵抗的生物学标志，在肥胖、心血管疾病和2型糖尿病患者中经常观察到（Roy等，2025）。基因突变、瘦素调节通路破坏和组织不可及性是导致瘦素抵抗的主要因素，从而导致多种代谢并发症，包括胰岛素抵抗、高血糖、血脂异常和炎症（Hu等，2025）。这些也可能由脂肪细胞通过脂肪细胞增生和肥大过度分泌瘦素引起，这种情况被称为肥胖相关高瘦素血症（Horwitz和Birk，2023；Martin等，2008）。
研究报告称，rs2167270与HbA1c和血糖水平显著相关，影响2型糖尿病患者的二甲双胍反应（Alfaqih等，2023）。在约旦人群中，在调整BMI、腰围和血清葡萄糖水平后，rs2167270位点的杂合GA基因型和变异等位基因A使糖尿病前期的风险增加约3倍（Aljanabi等，2021b）。在台湾、北印度和加拿大人群中，rs2167270位点的A等位基因与瘦素积累增加以及GDM和2型糖尿病的较高风险相关（Aly等，2020；Bains等，2020；Chen等，2022a）。孟加拉国和其他南亚人群的遗传变异模式与东亚人和欧洲人等其他地理上不同的人群有所不同（Ahsan等，2020；Chan等，2015；Yang等，2021）。
鉴于瘦素的重要代谢作用以及rs2167270变异与血糖控制相关的报道，本研究调查了该变异是否与孟加拉国女性的GDM相关，并探讨了其潜在机制。
章节摘录
样本量计算及样本与数据收集
考虑到孟加拉国GDM的患病率为12.9%（根据Begum等人）（Begum等，2022），15至46岁女性人口为4240万（根据孟加拉国2022年人口普查），以及5%的误差范围，使用Cochran公式计算所需样本量为173（Haidar等，2024）。研究队列包括273名孟加拉国个体的样本量，其中病例组为137名诊断为GDM的孕妇，对照组为136名无GDM的孕妇。
临床和生化特征
我们比较了病例组和对照组个体的多个临床参数和妊娠相关数据（表2，表3）。两组之间在多个参数上存在显著差异，包括空腹胰岛素、C肽、收缩压和舒张压、空腹血糖、餐后血糖水平、糖化血红蛋白（HbA1C）和胰岛素抵抗（HOMA-IR）。两组之间的孕周或BMI没有显著差异。
结论
随着遗传风险的人群特异性差异，越来越多的证据表明遗传多态性在妊娠期糖尿病的发生中发挥作用。本研究的一个主要局限性是无法通过RNA和蛋白质水平的基因表达分析来评估瘦素抵抗或验证LEP rs2167270变异的功能效应。我们的结果显示，LEP rs2167270多态性与对GDM的易感性增强之间存在强相关性。
CRediT作者贡献声明
Aniva Saha：撰写—初稿，方法学，调查，正式分析。Tania Tofail：撰写—初稿，验证，调查，数据管理。Tahmina Akter：验证，方法学，调查，正式分析。Sharif Akhteruzzaman：撰写—审阅与编辑。Md. Abul Hasanat：撰写—审阅与编辑，监督。Abu Ashfaqur Sajib：撰写—审阅与编辑，监督，资源，经费获取，概念化。
伦理批准与参与同意
本研究获得了孟加拉国医科大学（前班加班杜谢赫·穆吉布医科大学）伦理审查委员会的批准（参考编号：BSMMU/2023/6511）。在所有参与者签署同意书加入本研究之前，讨论了研究的目的和概要。参与者既没有获得任何金钱利益，也无需为本研究支付费用。
Aniva Saha|Tania Tofail|Tahmina Akter|Sharif Akhteruzzaman|Md. Abul Hasanat|Abu Ashfaqur Sajib
