《European Journal of Cancer》：Cytokine Release Syndrome Across Three Immunotherapy Platforms: A Real-World Patient-Level Comparison of CAR T-Cell, T-Cell Engager, and Immune Checkpoint Inhibitor Therapies
编辑推荐：
•SERIO 对 CAR-T、TCE 和 ICI 治疗中的细胞因子释放综合征（CRS）进行了实际比较•SERIO 登录患者中的 CRS 发生率：CAR-T 为 88.7%，TCE 为 63.3%，ICI 为 0.7%•CRS 的中位发作时间在 CAR-T 治疗后 2.5 天，TC
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SERIO 对 CAR-T、TCE 和 ICI 治疗中的细胞因子释放综合征（CRS）进行了实际比较
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SERIO 登录患者中的 CRS 发生率：CAR-T 为 88.7%，TCE 为 63.3%，ICI 为 0.7%
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CRS 的中位发作时间在 CAR-T 治疗后 2.5 天，TCE 治疗后 <1 天，ICI 治疗后 21.5 天
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Tocilizumab 在 CAR-T 治疗后使用比例为 90%，TCE 治疗后为 4%，ICI 治疗后为 11%
引言
细胞因子释放综合征（CRS）是一种由免疫效应细胞快速激活引发的系统性炎症反应，随后释放促炎介质并导致内皮细胞损伤 [1]。随着癌症免疫疗法的广泛应用，其临床重要性显著增加 [2]。
嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法在高达 93% 的患者中会出现 CRS，其中严重病例（美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）分级 ≥3）占比 11% [4]，[5]，[6]，[7]，需要重症监护。在 T 细胞激活疗法中，tebentafusp 被批准用于转移性葡萄膜黑色素瘤患者，约 89% 的患者会出现 CRS，但事件主要限于 ASTCT 分级 1–2 [8]，[9]，[10]。ICI（免疫检查点抑制剂）疗法中的 CRS 发生率较低 [11]。在 CAR-T 疗法中，CAR-T 细胞释放的干扰素（IFN）-γ 和肿瘤坏死因子（TNF）-α 会激活单核细胞（尤其是巨噬细胞），这些细胞分泌促炎介质，如白细胞介素（IL）-1β、IL-6 和一氧化氮（NO），从而引发 CRS。此外，内皮细胞等其他类型细胞也会受到 IL-6 信号传导的刺激，产生更多的促炎介质，包括 IL-6、IL-8 和冯维勒布兰德因子 [12]（图 1）。CRS 通常在 T 细胞激活疗法后的几天内出现，反映了 T 细胞的快速扩增和肿瘤的参与 [13]。对于 T 细胞消耗疗法（TCE），这种系统性炎症反应似乎不是由输入的细胞产物扩增引起的，而是由靶点作用后的早期短暂系统性细胞因子反应驱动的，tebentafusp 的药效学分析显示在初始治疗周期中 IFN-γ、IL-6 和 TNF-α 的升高最为显著 [14]，[15]。相比之下，ICI 不直接引导 T 细胞针对特定的肿瘤抗原，而是通过抑制体内 T 细胞的反应来发挥作用。因此，与 ICI 相关的 CRS 被认为源于系统性免疫调节和继发的巨噬细胞激活 [11]，[16]，[17]，[18]。对 ICI 相关 CRS 患者的纵向生物标志物分析显示，在 CRS 发生时 IL-6、IFN-γ、TNF-α 和损伤相关分子模式（DAMPs）显著升高。肿瘤破坏释放的 DAMPs 可能有助于 ICI 相关 CRS 的发生 [19]。
这三种平台通过不同的机制激活 T 细胞：CAR-T 疗法通过工程化的受体直接结合目标抗原（例如 B 细胞上的分化簇（CD）19 [12]）来激活 T 细胞；TCE 疗法通过 CD3 介导多克隆 T 细胞的招募；基于 TCR 的 TCE 疗法识别肿瘤细胞上的肽-人类白细胞抗原（HLA）复合物（例如，HLA-A02:01 阳性肿瘤细胞上的糖蛋白 100（gp100）肽）[10]；ICI 疗法通过阻断检查点来激活内源性 T 细胞 [17]（图 1）。这些不同的免疫激活方式是否会导致特定的 CRS 表型，而不是单一的临床现象，目前尚不清楚。现有研究主要集中在单独的治疗平台上，据我们所知，还没有直接比较 CAR-T、TCE 和 ICI 疗法中 CRS 的实际研究。
SERIO（免疫肿瘤学副作用登记库，网址：www.serio-registry.org [20]）是一个基于网络的跨机构登记库，为协调评估不同治疗平台中的免疫相关不良反应（irAEs）提供了独特的机会。因此，我们利用 SERIO 来识别 CAR-T、TCE 和 ICI 疗法中 CRS 的共同特征和特定治疗相关特征，包括其临床表现、额外的治疗相关毒性和结果。
章节片段
患者
我们对接受三种免疫疗法后出现 CRS 的成人（≥18 岁）进行了回顾性观察分析：CAR-T 细胞疗法、基于 TCR 的 TCE 疗法（使用 tebentafusp 或 brenetafusp）以及 ICI 疗法。国际性的多机构 SERIO 登记库用于记录癌症免疫疗法中的临床相关免疫介导的毒性反应。在参与的中心，治疗医生识别并登记了临床诊断为 CRS 的患者
研究人群、CRS 发生情况以及基线特征
在 SERIO 登录的 1,765 名患者中，有 255 人出现了 CRS：189 人接受了 CAR-T 细胞疗法，57 人接受了 TCE 疗法，9 人接受了 ICI 疗法（表 1）。在 SERIO 注册的特定治疗人群中，CAR-T 治疗患者的 CRS 发生率为 88.7%（189/213），TCE 治疗患者的 CRS 发生率为 63.3%（57/90），ICI 治疗患者的 CRS 发生率为 0.7%（9/1,378）。
在出现 CRS 的患者中，男性患者占 CAR-T 组的 60.8%，占 ICI 组的 55.6%
讨论
根据 SERIO 登记数据对 CAR-T 细胞疗法、TCE 和 ICI 中 CRS 的描述性分析显示，它们在发作时间、严重程度、临床表现、额外治疗相关毒性和基线生物标志物方面存在差异。CAR-T 细胞受体者中的 CRS 发生较早，≥3 级事件的比率较高，并且更常接受细胞因子导向的治疗。由 tebentafusp 或 brenetafusp 触发的 TCE 相关 CRS 发生较早，且
结论
我们的研究结果表明，CRS 并不是一种统一的毒性反应，而是在 CAR-T、基于 TCR 的 TCE（tebentafusp 或 brenetafusp）和 ICI 疗法中表现为不同的临床特征。值得注意的是，在这个异质性人群中，未发现 CRS 发生与肿瘤反应之间存在统计学上的显著关联。这些描述性发现强调了在 CRS 风险分层和管理中考虑治疗背景的重要性，同时患者和肿瘤特征的差异也起到了作用
资助
本研究得到了 Bruno 和 Helene J?ster 基金会（360°CAR）、德国联邦教育和研究部（BMBF；资助编号 01ZX1905E 和 01ZX2205E）在 MelAutim 项目框架内的支持，以及巴伐利亚癌症研究中心（BZKF）的支持。
CRediT 作者贡献声明
Marion Subklewe：撰文——审阅与编辑、监督、资源协调、项目管理、资金获取、概念构思。Louisa von Baumgarten：撰文——审阅与编辑、监督、资源协调、项目管理、资金获取、概念构思。Dirk Tomsitz：撰文——审阅与编辑、监督、数据管理。Lisa Fr?lich：撰文——审阅与编辑、数据管理。Kai Rejeski：撰文——审阅与编辑、资源协调、资金获取、数据管理
利益冲突声明
作者担任该期刊的编委会成员/主编/副主编/客座编辑，未参与本文的编辑审查或发表决定。作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：LW获得了 Therakos 的研究资助。CE获得了 Bristol Myers Squibb、GSK、Immunocore、Kyowa Kirin 和 MSD 的演讲酬金。KR获得了
致谢
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