NF-κB作为癫痫中胶质细胞程序的上下文依赖性炎症调节因子

《Brain Research Bulletin》：Brain Research Bulletin NF-κB as a context-dependent inflammatory regulator of glial programs in epilepsy

　　

癫痫（epilepsy）是一种以反复发作的非诱发性癫痫发作为特征的慢性神经系统疾病（neurological disorder），全球影响超过5000万人。尽管已有多种抗癫痫发作药物（antiseizure medications）可用，但近三分之一的患者仍存在药物难治性（pharmacoresistant），这凸显了迫切需要靶向癫痫发生（epileptogenesis）潜在机制的疾病修饰策略（disease-modifying strategies），而非仅抑制癫痫发作。过去十年的积累证据已确立神经炎症（neuroinflammation）是癫痫发生和癫痫发作复发的关键驱动因素。炎症微环境（inflammatory microenvironment）并非神经元超兴奋性（neuronal hyperexcitability）的次要后果，而是积极参与癫痫网络的启动、放大和持续。该微环境涵盖神经元、少突胶质细胞（oligodendrocytes）、血管成分和细胞外基质成分，但主要由驻留胶质细胞（resident glial cells）塑造。小胶质细胞（microglia）和星形胶质细胞（astrocytes）通过释放细胞因子和趋化因子协调炎症信号传导，包括白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、转化生长因子-β（TGF-β）和白细胞介素-10（IL-10），从而调节神经元兴奋性、突触重塑（synaptic remodeling）和网络稳定性。因此，靶向胶质细胞介导的神经炎症已成为癫痫的一种有前景的疾病修饰策略。小胶质细胞作为中枢神经系统的固有免疫细胞，对癫痫损伤迅速响应，并根据疾病阶段和微环境线索采取多样的激活状态。历史上，小胶质细胞反应被描述为区分促炎“M1”和抗炎或修复性“M2”表型的二分框架。然而，来自单细胞转录组学（single-cell transcriptomic）和空间谱分析（spatial profiling）研究的积累证据表明，癫痫中的小胶质细胞激活存在于一个动态连续体（dynamic continuum）上，而非离散类别。因此，在本综述中，研究人员主要根据功能性转录程序（functional transcriptional programs）来描述小胶质细胞反应，如促炎性小胶质细胞程序（历史上称为M1样状态）和修复兼容性小胶质细胞反应（先前与M2样特征相关），以更好地反映潜在的生物学复杂性。在可能的情况下，研究人员提及程序层面的特征（如IL-1β/TNF、炎症小体/焦亡（inflammasome/pyroptosis）、吞噬重塑（phagocytic remodeling）），而非二元标签。星形胶质细胞作为大脑中最丰富的胶质细胞类型，在塑造癫痫炎症微环境中发挥同样关键的作用。反应性星形胶质细胞（reactive astrocytes）表现出异质性分子和功能特征，影响神经元存活和网络重塑。早期研究将星形胶质细胞反应性分类为神经毒性“A1”和神经保护性“A2”表型。然而，与小胶质细胞类似，癫痫中的星形胶质细胞反应现已被认为是多方面的和上下文依赖性的。因此，本综述采用功能性描述词，如神经毒性星形胶质细胞特征（neurotoxic astrocytic signatures）和修复兼容性星形胶质细胞反应（repair-compatible astrocytic responses），同时仅将历史上的A1/A2样术语视为近似描述符，而非僵化的表型标签。在分子水平上，核因子κB（NF-κB）已成为连接炎症信号传导与胶质细胞相关炎症输出的中心转录调节因子。NF-κB家族包括五个亚基——p50（NF-κB1）、p52（NF-κB2）、p65（RelA）、RelB和c-Rel——它们形成具有不同转录活性的各种同源或异源二聚体。在基础条件下，NF-κB二聚体被κB抑制剂（IκB）蛋白隔离在细胞质中。在炎症或应激相关刺激下，IκB被磷酸化并降解，使NF-κB易位至细胞核并调节涉及炎症、细胞存活和免疫调节的基因转录，包括TNF-α、IL-1β和IL-6。重要的是，NF-κB激活高度依赖上下文，不同的结果由细胞类型、亚基组成、激活强度和疾病阶段决定。鉴于其在炎症信号传导、细胞应激反应和胶质细胞相关炎症调节交汇处的中心位置，NF-κB作为癫痫的潜在治疗靶点已被深入研究。然而，在此背景下NF-κB信号传导的解读仍然具有挑战性。NF-κB激活可能反映不同的上游输入，包括危险感知（danger sensing）、代谢应激（metabolic stress）、神经元活动耦合信号传导（neuronal activity–coupled signaling）和转录后调节（post-transcriptional regulation），这些输入可能在细胞来源、时间动态和下游炎症后果方面有所不同。因此，NF-κB应被视为统一的促炎驱动因素还是胶质细胞相关炎症输出的上下文依赖性调节因子，仍是一个未解决的问题。在本综述中，研究人员综合了关于癫痫中NF-κB相关信号传导的当前证据，具有两个具体目标。首先，研究人员将文献组织为主要的信号传导上下文，包括损伤感知、放大、代谢应激、嘌呤能（purinergic）和ncRNA相关模块，同时承认这些模块是部分重叠的而非互斥的通路。其次，研究人员将相对充分支持的促炎和神经毒性炎症输出与关于修复兼容性胶质细胞反应的更多临时性解释区分开来。研究人员不将炎症标志物表达减少或M1/M2-或A1/A2相关标志物的改变解释为稳定的胶质细胞状态转换（glial cell-state conversion）的确定性证据。相反，研究人员利用这些发现来识别需要进一步实验验证的候选调节节点和证据缺口。

癫痫（epilepsy）是一种以反复发作的非诱发性癫痫发作为特征的慢性神经系统疾病，全球影响超过5000万人。尽管已有多种抗癫痫发作药物可用，但近三分之一的患者仍存在药物难治性，这凸显了迫切需要靶向癫痫发生潜在机制的疾病修饰策略，而非仅抑制癫痫发作。过去十年的积累证据已确立神经炎症是癫痫发生和癫痫发作复发的关键驱动因素。炎症微环境并非神经元超兴奋性的次要后果，而是积极参与癫痫网络的启动、放大和持续。该微环境涵盖神经元、少突胶质细胞、血管成分和细胞外基质成分，但主要由驻留胶质细胞塑造。小胶质细胞和星形胶质细胞通过释放细胞因子和趋化因子协调炎症信号传导，包括IL-1β、TNF-α、TGF-β和IL-10，从而调节神经元兴奋性、突触重塑和网络稳定性。因此，靶向胶质细胞介导的神经炎症已成为癫痫的一种有前景的疾病修饰策略。小胶质细胞作为中枢神经系统的固有免疫细胞，对癫痫损伤迅速响应，并根据疾病阶段和微环境线索采取多样的激活状态。历史上，小胶质细胞反应被描述为区分促炎"M1"和抗炎或修复性"M2"表型的二分框架。然而，来自单细胞转录组学和空间谱分析研究的积累证据表明，癫痫中的小胶质细胞激活存在于一个动态连续体上，而非离散类别。因此，在本综述中，研究人员主要根据功能性转录程序来描述小胶质细胞反应，如促炎性小胶质细胞程序和修复兼容性小胶质细胞反应，以更好地反映潜在的生物学复杂性。在可能的情况下，研究人员提及程序层面的特征（如IL-1β/TNF、炎症小体/焦亡、吞噬重塑），而非二元标签。星形胶质细胞作为大脑中最丰富的胶质细胞类型，在塑造癫痫炎症微环境中发挥同样关键的作用。反应性星形胶质细胞表现出异质性分子和功能特征，影响神经元存活和网络重塑。早期研究将星形胶质细胞反应性分类为神经毒性"A1"和神经保护性"A2"表型。然而，与小胶质细胞类似，癫痫中的星形胶质细胞反应现已被认为是多方面的和上下文依赖性的。因此，本综述采用功能性描述词，如神经毒性星形胶质细胞特征和修复兼容性星形胶质细胞反应，同时仅将历史上的A1/A2样术语视为近似描述符，而非僵化的表型标签。在分子水平上，核因子κB（NF-κB）已成为连接炎症信号传导与胶质细胞相关炎症输出的中心转录调节因子。NF-κB家族包括五个亚基——p50（NF-κB1）、p52（NF-κB2）、p65（RelA）、RelB和c-Rel——它们形成具有不同转录活性的各种同源或异源二聚体。在基础条件下，NF-κB二聚体被κB抑制剂（IκB）蛋白隔离在细胞质中。在炎症或应激相关刺激下，IκB被磷酸化并降解，使NF-κB易位至细胞核并调节涉及炎症、细胞存活和免疫调节的基因转录，包括TNF-α、IL-1β和IL-6。重要的是，NF-κB激活高度依赖上下文，不同的结果由细胞类型、亚基组成、激活强度和疾病阶段决定。鉴于其在炎症信号传导、细胞应激反应和胶质细胞相关炎症调节交汇处的中心位置，NF-κB作为癫痫的潜在治疗靶点已被深入研究。然而，在此背景下NF-κB信号传导的解读仍然具有挑战性。NF-κB激活可能反映不同的上游输入，包括危险感知、代谢应激、神经元活动耦合信号传导和转录后调节，这些输入可能在细胞来源、时间动态和下游炎症后果方面有所不同。因此，NF-κB应被视为统一的促炎驱动因素还是胶质细胞相关炎症输出的上下文依赖性调节因子，仍是一个未解决的问题。在本综述中，研究人员综合了关于癫痫中NF-κB相关信号传导的当前证据，具有两个具体目标。首先，研究人员将文献组织为主要的信号传导上下文，包括损伤感知、放大、代谢应激、嘌呤能和ncRNA相关模块，同时承认这些模块是部分重叠的而非互斥的通路。其次，研究人员将相对充分支持的促炎和神经毒性炎症输出与关于修复兼容性胶质细胞反应的更多临时性解释区分开来。研究人员不将炎症标志物表达减少或M1/M2-或A1/A2相关标志物的改变解释为稳定的胶质细胞状态转换的确定性证据。相反，研究人员利用这些发现来识别需要进一步实验验证的候选调节节点和证据缺口。图1总结了癫痫中NF-κB相关信号传导的拟议模块化组织，表1提供了主要模块的基于证据的概述，重点关注证据强度、癫痫特异性和关键局限性。与先前总结癫痫相关神经炎症中NF-κB信号传导或广泛讨论癫痫中胶质细胞参与的综述相比，本综述并不声称NF-κB的上下文依赖性生物学本身是一个新概念。相反，其具体贡献在于提供了对癫痫中NF-κB相关胶质细胞炎症的谨慎的证据映射综合。研究人员将直接NF-κB证据与间接上游调节、基于标志物的关联和跨疾病外推区分开来。研究人员还将文献组织为部分重叠的信号传导上下文，包括损伤感知、放大、代谢应激、嘌呤能和ncRNA相关模块。这种基于模块的结构旨在作为比较证据强度和识别未解决机制缺口的启发式框架，而非确定的生物学分类。重要的是，细胞因子表达减少、胶质增生减少或M1/M2-或A1/A2相关标志物的改变被解释为炎症输出的变化，而非稳定的胶质细胞状态转换或修复性表型转化的确定性证据。NF-κB信号传导越来越被认为是癫痫相关神经炎症在神经元、胶质细胞和神经血管单元中的中心调节因子，而非纯粹的细胞自主炎症通路。在胶质细胞中，NF-κB整合细胞外危险信号、细胞内应激反应和活动依赖性线索，以塑造癫痫微环境中的炎症转录输出。然而，除非有细胞分辨、时间和功能证据支持，否则这些输出不应等同于稳定的胶质细胞状态转换。因此，癫痫中的胶质细胞反应最好被解释为异质性和上下文依赖性的炎症程序，而非固定的M1-/A1样或M2-/A2样表型。在本综述中，促炎性小胶质细胞程序和神经毒性星形胶质细胞特征等术语指的是主导性炎症输出模式，而修复兼容性反应被谨慎地用于描述与减少炎症损伤相容的基于标志物或干预相关的变化。NF-κB信号传导的激活与癫痫背景下促炎性小胶质细胞程序的诱导密切相关。在上游触发因素中，HMGB1–TLR4轴是连接癫痫诱导的组织应激与小胶质细胞NF-κB激活的最佳支持的损伤感知通路之一。癫痫损伤后，内源性危险相关分子模式如HMGB1结合TLR4和下游MyD88依赖性信号传导，促进IκB降解、NF-κB二聚体的核易位以及包括TNF-α、IL-1β、IL-6、iNOS和COX-2在内的炎症介质的转录上调。这些NF-κB依赖性小胶质细胞反应被认为增强神经元兴奋性、加强炎症信号传导并促进癫痫发生网络重塑。相反，在某些实验设置中，NF-κB相关信号传导的部分减弱与炎症输出减少和解释为更修复兼容的小胶质细胞特征相关。然而，这些状态不应被解释为统一的或稳定的"M2"表型。与更广泛的胶质细胞命名更新一致，新兴证据支持基于谱系的观点，即小胶质细胞反应反映动态功能程序而非二元极化状态。因此，在癫痫中，NF-κB更好地被视为小胶质细胞炎症输出的上下文依赖性调节因子，而非固定小胶质细胞身份的决定因素；这一表述并不意味着NF-κB激活本身具有保护作用。星形胶质细胞功能同样受癫痫中NF-κB信号传导的调节。星形胶质细胞中NF-κB的异常或持续激活与神经毒性星形胶质细胞特征的出现相关，其特征为谷氨酸清除受损、突触支持丧失以及炎症和补体相关因子产生增加。星形胶质细胞EAAT2表达和功能的失调导致癫痫中谷氨酸清除受损，从而加剧兴奋性毒性神经元损伤。由于EAAT2调节在转录上复杂，NF-κB活性与EAAT2表达之间的关系可能是上下文依赖性的而非统一抑制性的。除直接转录控制外，NF-κB可能与其他星形胶质细胞相关信号通路相互作用，包括STAT3-和Notch相关程序，进一步拓宽其对星形胶质细胞炎症反应的影响。现有证据表明星形胶质细胞炎症反应随时间、强度和局部微环境而变化。这种异质性支持对星形胶质细胞中NF-κB信号传导的上下文感知解释，但并未确立NF-κB激活在癫痫中的保护作用。NF-κB信号传导的影响超越细胞自主调节，涵盖其作为整合枢纽协调癫痫微环境内细胞间通讯的作用。NF-κB整合来自不同信号通路的上游输入，包括TLR4、AKT和ERK，并将这些信号转化为协调的转录反应，塑造胶质细胞炎症反应模式。NF-κB相关神经元-胶质细胞串扰的证据来自癫痫和非癫痫模型。神经元PLPP/CIN已被证明可放大小胶质细胞对LPS挑战的NF-κB反应，HMGB1–TLR4/NF-κB依赖性小胶质细胞-星形胶质细胞/神经元串扰已在多发性硬化症中被描述。这些研究提供了机制背景但并非癫痫特异性证据。在癫痫中，癫痫持续状态后补体C3–C3aR介导的小胶质细胞-星形胶质细胞相互作用提供了胶质细胞串扰的直接疾病相关证据，尽管其对NF-κB的依赖性需要单独验证。总之，这些发现支持胶质细胞通讯的系统级观点，同时强调需要将癫痫特异性观察与跨疾病外推区分开来。总体而言，NF-κB信号传导参与癫痫中胶质细胞相关炎症输出的调节，但当前证据不支持NF-κB决定固定胶质细胞表型或稳定细胞状态转换的简单模型。通过整合异质性上游信号并协调炎症转录反应，NF-κB有助于形成由细胞类型、疾病阶段和细胞间通讯塑造的动态炎症微环境。在此框架内，促炎性小胶质细胞程序和神经毒性星形胶质细胞特征相对充分地受到实验证据支持，而修复兼容性反应应更谨慎地解释。在许多研究中，这些反应是从细胞因子表达、胶质增生、癫痫严重程度、神经元损伤或M1/M2-和A1/A2相关标志物的变化推断而来，而非来自直接的细胞状态分辨证据。因此，NF-κB最好被视为炎症输出模式的上下文依赖性调节因子，而非稳定的胶质细胞状态转换的已证明驱动因素。在癫痫中，NF-κB激活不太可能源自单一上游触发因素。相反，它反映了异质性输入的汇聚，包括损伤相关分子模式、细胞内代谢应激和神经元活动依赖性信号。这些输入在时间特征、细胞定位和下游后果方面有所不同，使得严格线性的NF-κB信号传导观点不足以解释跨癫痫模型观察到的炎症结果的多样性。因此，基于模块的视角可能更具信息性，特别是在解释为什么靶向不同上游节点的干预产生非相同的生物学效应时。在此框架内，NF-κB可以被概念化为不仅仅是促炎转录因子，而是一个上下文敏感的炎症决策系统，整合细胞外危险信号与细胞内应激反应以塑造胶质细胞炎症反应。这一框架为研究选择性调节上游传感器或下游效应模块是否可能比全局NF-κB抑制更有效地限制致病性炎症输出提供了理由。在NF-κB激活机制中，Toll样受体4（TLR4）是癫痫相关神经炎症中最佳支持的损伤感知通路之一。癫痫特异性研究已涉及细胞外高迁移率族蛋白B1（HMGB1）和TLR4信号传导在癫痫发作相关炎症反应中的作用。更广泛地说，TLR4/MyD88信号传导可促进IκB降解、NF-κB核易位和促炎介质的转录，小胶质细胞和星形胶质细胞反应取决于细胞上下文。实验证据支持癫痫发作后TLR4相关炎症信号的早期参与，尽管细胞特异性NF-κB因果关系的程度在不同研究中有所不同。TLR4或相关信号的药理学抑制与癫痫模型中胶质细胞炎症反应和癫痫严重程度的降低相关。虽然损伤感知模块可以启动NF-κB激活，但神经炎症的持续性和严重性可能受下游放大机制的影响，包括AKT/NF-κB/NLRP3相关信号传导。AKT磷酸化可以增强NF-κB转录活性并促进NLRP3炎症小体启动，促进IL-1β和IL-18的成熟和释放。在癫痫模型中，NLRP3/IL-1β相关炎症活性与癫痫严重程度和神经元损伤相关。这支持炎症小体相关放大的潜在作用，但并未确立完整的AKT/NF-κB/NLRP3轴独立决定炎症持续性。除免疫受体介导的通路外，代谢应激已被涉及作为NF-κB相关胶质细胞炎症输出的贡献因素。在癫痫中，直接疾病相关支持来自最近将ACOD1与PERK/NF-κB相关信号传导联系的工作，而ACOD1的更广泛研究为细胞应激、代谢和炎症的交叉提供了通用机制背景。在戊四氮癫痫模型中，基于活性的化学蛋白质组学（activity-based chemical proteomics）鉴定ACOD1为咖啡酸（caffeic acid）的直接分子靶标，并将ACOD1抑制与PERK/NF-κB相关信号传导减少、胶质细胞炎症输出减弱和癫痫严重程度降低相关联。这支持实验性癫痫中ACOD1/PERK/NF-κB相关应激反应机制，而咖啡酸对NF-κB的直接靶标参与未被证明。另外，星形胶质细胞来源的斯钙素-1（STC1）已被报道在颞叶癫痫中促进NF-κB依赖性星形胶质细胞增生和炎症信号传导。细胞外核苷酸信号传导与癫痫微环境相关，但机制证据跨越癫痫和非癫痫系统。P2X7受体激活可在小胶质细胞中参与炎症和炎症小体相关信号传导。在癫痫相关设置中，癫痫持续状态后已证明P2X7受体运输的改变，支持癫痫相关应激与嘌呤能炎症信号传导之间的潜在联系，但未确立独特的癫痫特异性NF-κB机制。嘌呤能炎症调节也受癫痫外鉴定的机制塑造。例如，腺苷激酶相关的P2X7R/TLR4炎症信号调节已在非癫痫模型中被描述，而蛋白质二硫键异构酶介导的P2X7R表面运输增强已在癫痫持续状态后被证明。这些发现提供了互补的机制背景，但不应合并为单一癫痫特异性通路的证据。同时，P2Y6R信号传导已涉及癫痫发生过程中钙依赖性小胶质细胞反应和吞噬或神经免疫重塑。然而，现有证据未确立癫痫中P2Y6R相关神经元损伤是否特异性通过NF-κB介导。除经典信号级联外，非编码RNA提供了可影响癫痫中炎症信号的转录后调节层。现有证据异质性，不支持将ncRNA调节视为单一的NF-κB特异性机制。在实验性癫痫持续状态中，lncRNA Snhg5已与伴随NF-κB信号变化的炎症调节相关联，而circHivep2通过miR-181a-5p/SOCS2轴调节红藻氨酸诱导的癫痫发作中的小胶质细胞激活。这些研究支持RNA介导的炎症反应调节，但说明相关下游通路是轴特异性的。总体而言，癫痫中神经毒性胶质细胞炎症输出的减弱可以在多层NF-κB相关调节框架内考虑，而非孤立线性通路的结果。损伤感知模块与早期炎症信号相关联，放大回路可能有助于持续性，代谢应激通路将细胞内应激与炎症反应联系起来，神经元活动耦合机制将网络活动与胶质细胞信号传导联系起来，非编码RNA可能微调炎症输出的幅度或持续时间。这种分层组织将NF-κB定位为系统级调节因子，可能影响胶质细胞炎症反应的持续性和模式，而不意味着它单独决定其轨迹。过度或持续的NF-κB激活与促炎性小胶质细胞程序、神经毒性星形胶质细胞特征、细胞因子产生、炎症小体激活和癫痫相关神经元损伤强烈相关。与这些促炎效应相比，NF-κB相关调节促进持久修复性胶质细胞状态的证据明显较不成熟。大多数现有研究从炎症标志物表达减少、胶质增生减少、神经元损伤减弱、癫痫相关结果改善或M1/M2-和A1/A2相关标志物的变化推断此类效应。这些发现支持炎症输出的转变，但本身并不证明稳定的胶质细胞状态转换、稳态功能的恢复或组织修复。聚（ADP-核糖）聚合酶-1（PARP1）作为NF-κB依赖性转录的核共调节因子，将DNA损伤和基因毒性应激反应与炎症基因表达联系起来。在实验性癫痫模型中，PARP1的药理学抑制如PJ34已被报道减弱癫痫相关NF-κB激活、炎症介质表达和反应性胶质增生。这些发现表明PARP1/NF-κB信号传导可能有助于维持病理性炎症输出，但不应被解释为持久胶质细胞状态转换的直接证据。Herkinorin作为一种非经典μ-阿片受体激动剂，也已被报道在癫痫模型中参与该轴。在戊四氮诱导的癫痫发作模型中，herkinorin与PARP1活性降低和NF-κB读数减弱相关，伴随神经元损伤减少、癫痫严重程度降低以及小胶质细胞和星形胶质细胞炎症标志物的变化。这些发现与炎症输出的修复兼容性转变一致，但证据仍基于标志物和干预相关。尽管TLR4/NF-κB信号传导经典地与促炎性胶质细胞激活相关，现有证据表明该轴的部分或上下文依赖性减弱可减少炎症输出，而不一定意味着完全切换到修复性胶质细胞状态。内源性κ-阿片受体配体如强啡肽（dynorphin）已被报道在非癫痫炎症模型中抑制TLR4介导的NF-κB激活并减少促炎性小胶质细胞反应。这些发现为上游TLR4/NF-κB调节提供了机制背景，但不应被视为癫痫特异性证据或持久小胶质细胞状态转换的证明。类似地，贝母素甲（peimine）作为一种从贝母中提取的生物活性生物碱，已与实验性癫痫模型中炎症输出减少相关联，并已被报道通过抑制TLR4/NF-κB/HIF-1α模块减轻药物难治性癫痫。伴随的M2相关标志物变化可能表明修复兼容性炎症输出模式，但它们仍然是基于标志物和模型依赖性的。丝裂原活化蛋白激酶，特别是ERK1/2，作为上游调节因子可塑造NF-κB转录活性。在红藻氨酸诱导的颞叶癫痫模型中，单萜化合物α-蒎烯（α-pinene）显著减少星形胶质细胞增生、焦亡、自噬相关标志物和海马炎症信号传导，伴随ERK1/2和NF-κB水平或磷酸化相关读数的抑制。这些发现表明ERK1/2/NF-κB相关信号传导可能有助于癫痫模型中应激相关炎症放大。总体而言，上述研究表明癫痫相关神经炎症中NF-κB相关信号的后果取决于上游输入、细胞上下文、疾病阶段以及通路调节的程度和持续时间。NF-κB相关通路的部分或上下文依赖性减弱可能减少持续性炎症输出并可能伴随组织损伤减少。重要的是，通路抑制减少炎症的证据并不确立NF-κB激活本身具有保护作用或证明NF-κB在癫痫中的双向作用。然而，这些发现应被解释为临时性而非持久修复性胶质细胞状态的确定性证据。在大多数现有研究中，修复兼容性反应是从细胞因子表达减少、胶质增生减少、神经元损伤减弱、癫痫相关结果改善或M1/M2-和A1/A2相关标志物变化推断而来。此类证据支持炎症减弱和损伤相关读数减少，但并未确立持久的胶质细胞状态转换、稳态胶质细胞功能的恢复、NF-κB激活的保护作用或统一的炎症消退程序。因此，与NF-κB相关调节相关的修复兼容性反应应被视为需要进一步验证的假设，而非已确立的疾病修饰机制。广谱抗真菌剂咪康唑（miconazole, MCZ）已被报道在颞叶癫痫模型中降低海马p65、磷酸化p65（p-p65）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）水平。这些变化表明MCZ治疗与NF-κB相关信号读数减少之间的关联；然而，它们并未确立NF-κB的直接参与或证明NF-κB介导观察到的治疗效果。类似地，CDDO-Me已被报道降低NF-κB p65在丝氨酸276位的磷酸化，这是一种与转录能力相关的调节性修饰。这提供了在核心NF-κB调节位点调节的证据，但单独的磷酸化降低并不确立直接分子靶标参与或证明NF-κB是观察到的抗炎效应的唯一介质。此外，来自天麻的酚类化合物3,4-二羟基苯甲醛（DBD）已被报道在脑缺血模型中抑制NF-κB激活并重新平衡小胶质细胞炎症输出。尽管其在癫痫中的疗效尚未直接确立，这些发现激励未来在癫痫相关模型和分期范式中的测试。与NF-κB核心信号读数变化的化合物相比，丝氨酸蛋白酶抑制剂SerpinA3N已被鉴定为癫痫中神经炎症的候选星形胶质细胞内在驱动因素。星形胶质细胞特异性SerpinA3N与癫痫条件下增强的NF-κB信号传导相关，放大神经毒性炎症程序并加剧神经元损伤。因此，靶向SerpinA3N代表了限制汇聚于NF-κB的星形胶质细胞相关炎症信号的互补上游策略。总之，这些研究提供了将治疗干预与NF-κB核心信号联系起来的不同程度的证据。p65丰度、磷酸化、核易位或下游炎症标志物的变化支持通路关联，但不应孤立地解释为直接NF-κB靶标参与或因果介导的证据。因此，这些干预的机制强度范围从核心NF-κB调节读数的调节到上游或间接NF-κB相关效应。更现实的转化框架应区分直接NF-κB调节与上游或间接NF-κB相关干预。这种区分很重要，因为p65磷酸化、核易位、细胞因子表达或胶质增生的减少不一定确立NF-κB是主要治疗靶点。未来研究应整合靶标参与测定、细胞特异性操作、时间分析和功能结果测量，以确定NF-κB核心节点的调节是否能安全地减少致病性炎症输出同时保留必要的免疫和胶质细胞功能。将神经炎症确认为癫痫发生的关键驱动因素已将NF-κB定位为连接胶质细胞激活与疾病进展的中心分子枢纽。然而，积累的证据表明NF-κB信号传导发挥上下文依赖性和细胞特异性效应，需要从全局通路抑制转向精准调节策略。早期靶向NF-κB的努力主要集中于广泛抑制炎症信号传导，这可能无意中破坏必要的免疫和胶质细胞功能。因此，未来的治疗方法可能需要转向更具上下文感知的NF-κB活性调节，包括靶向特定上游受体、细胞内信号节点或NF-κB亚基相关输出。更好地理解RelA-、c-Rel-和RelB相关信号传导可能有助于阐明是否能选择性限制致病性炎症输出同时保留必要的免疫和胶质细胞功能。星形胶质细胞和小胶质细胞表现出不同的炎症反应模式，并可能在不同疾病阶段对癫痫发生有不同贡献。因此，未来研究应以细胞类型和阶段特异性方式定义NF-κB相关信号传导，而非将胶质细胞NF-κB激活视为统一过程。尽管有强有力的临床前证据，NF-κB基础疗法的临床转化仍然有限。未来的进展将取决于整合分子谱分析、先进成像和患者分层以实现个性化抗炎干预。新兴的单细胞和多组学研究开始揭示癫痫病变中胶质细胞和免疫生态系统的异质性，但NF-κB活性与人类癫痫中特定胶质细胞轨迹之间的直接因果映射仍然缺乏。额外的实际障碍包括充分的血脑屏障穿透、细胞选择性递送和持续NF-κB调节的安全性。这些挑战在癫痫中仍未充分解决，需要在临床转化前进行药代动力学、细胞靶向和长期安全性研究。应承认，本综述中讨论的很大一部分机制见解来自基于化合物的研究，其中许多基于下游读数而非直接靶标参与推断NF-κB参与。虽然这些研究提供了关于炎症网络内调节节点的宝贵信息，但其机制特异性仍然有限。另一个局限性是，尽管单细胞和病变水平谱分析最近取得了进展，来自人类癫痫组织的直接细胞状态分辨证据仍然相对有限。总之，推进癫痫中NF-κB信号传导的研究需要从通路水平关联转向上下文分辨的机制验证。未来工作应区分直接NF-κB调节与上游或间接NF-κB相关效应，定义细胞类型特异性和时间动态的炎症输出，并确定修复兼容性标志物变化是否对应于持久的功能恢复。此类证据对于将NF-κB相关调节转化为癫痫的合理疾病修饰策略至关重要。