可激活的自增强纳米平台通过饥饿和光热敏化作用增强铁死亡，用于放大癌症治疗

《Biosensors and Bioelectronics》：Activatable self-reinforcing nanoplatforms potentiate ferroptosis via starvation and photothermal sensitization for amplified cancer therapy

　　摘要肿瘤微环境（TME）响应的诊疗一体化纳米系统在癌症治疗中具有广阔前景。然而，由于传统策略缺乏动态反馈机制，如何将短暂的治疗效果转化为持续且放大的抗肿瘤疗效仍是一个挑战。在此，我们构建了一种可激活的自增强FeMOF-Au@HA纳米平台，通过饥饿疗法和光热敏化作用增强铁死亡，实现放大癌症治疗。该纳米平台采用逐步策略制备，将超小Au NPs锚定在FeMOF上，然后进行透明质酸（HA）功能化修饰。当遇到肿瘤细胞时，HA壳层与CD44受体结合，促进FeMOF-AH的肿瘤靶向富集和细胞内化。细胞摄取后，FeMOF-AH启动Au催化的葡萄糖氧化反应，消耗葡萄糖以诱导饥饿疗法（ST）并产生H?O?。同时，GSH将Fe3?还原为Fe2?，促进H?O?转化为·OH。随后的GSH耗竭和·OH积累破坏氧化还原平衡，诱导谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活和脂质过氧化物积累，从而驱动铁死亡。铁死亡进一步引发线粒体功能障碍，消耗ATP并抑制热休克蛋白70（HSP70），从而减弱热耐受性并使肿瘤对温和光热疗法（PTT，45 °C）敏感。在808 nm激光照射下，温和光热加热加速葡萄糖氧化和芬顿催化，增强ST和铁死亡。值得注意的是，ST通过代谢物供应促进铁死亡，而铁死亡减弱热抵抗以增强温和PTT，放大氧化损伤，建立自增强治疗网络。因此，FeMOF-AH通过体内荧光成像表现出增强的肿瘤靶向富集，并且在激光照射下具有优于单一疗法的抗肿瘤效果，肿瘤抑制率达92.6%，且无全身毒性。该纳米平台为设计反馈放大的纳米药物以实现持久和增强的癌症治疗提供了新途径。引言肿瘤微环境（TME）以缺氧、弱酸性、谷胱甘肽（GSH）升高和氧化还原稳态失衡为特征，推动了各种刺激响应性治疗策略的发展（de Visser和Joyce, 2023；Guo等, 2024；Liu等, 2026）。其中，铁死亡作为一种有吸引力的治疗模式，通过铁依赖性脂质过氧化驱动肿瘤细胞死亡，同时有效绕过凋亡相关耐药（Kang等, 2023；Zhou等, 2025）。机制上，细胞内Fe2?通过芬顿反应与过氧化氢（H?O?）反应生成高活性羟基自由基（·OH），引发脂质过氧化并驱动致死性脂质过氧化物（LPO）积累（Du等, 2025；Feng等, 2024；Liu等, 2025d）。同时，Fe2?氧化为Fe3?的可逆反应及其GSH依赖性还原建立了一个消耗细胞内GSH的氧化还原循环。GSH耗竭反过来抑制谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性，破坏细胞抗氧化防御，进一步加速铁死亡进程（Luo等, 2026；Zhang等, 2024b）。尽管基于铁死亡的治疗具有巨大潜力，但其治疗效果关键依赖于H?O?的可用性（Cui等, 2026）。然而，肿瘤内源性H?O?水平通常不足以维持持续的芬顿催化和强效活性氧（ROS）产生（Niu等, 2024；Zhao等, 2025）。因此，建立能够持续补充H?O?并放大氧化应激的铁死亡中心治疗系统仍然是一个关键且未解决的挑战。具有葡萄糖氧化酶（GOx）样活性的纳米酶为克服这一限制提供了有前景的方法。在这些纳米酶中，超小Au NPs表现出GOx样活性，催化葡萄糖氧化生成葡萄糖酸和H?O?（Wang等, 2026b）。细胞内葡萄糖消耗诱导饥饿应激，而生成的H?O?作为芬顿催化的连续底物，增强铁死亡激活期间·OH的产生，缓解肿瘤内源性H?O?供应不足（Li等, 2024b）。此外，葡萄糖酸介导的TME酸化进一步促进ROS生成（Qiao等, 2024）。通过这种代谢调节，饥饿疗法（ST）从独立的治疗方式转变为维持和放大铁死亡的代谢驱动因素（Wang等, 2020）。这些特性使铁死亡能够从被动的ROS依赖过程转变为自持续的氧化治疗系统。然而，将这种治疗反应进一步转化为持久且增强的抗肿瘤效果仍然具有挑战性，因为当前的代谢-铁死亡策略主要放大氧化损伤，缺乏动态强化整体治疗反应的系统框架。具有强近红外（NIR）吸收和非辐射弛豫的纳米材料可以将吸收的光转化为热能（Yang等, 2025），使光热疗法（PTT）能够在NIR照射下产生局部热疗，具有时空精度和微创性，使其成为癌症治疗的有前景的方式（Ding等, 2025；Wang等, 2022）。然而，有效的肿瘤消融通常需要超过50 °C的温度，这可能导致过度的热扩散和对周围健康组织的潜在损伤（Yu等, 2025）。为克服这一限制，在约45 °C下运行的温和PTT被开发为更安全的替代方案，依靠受控热疗而非直接热消融（Pan等, 2025）。然而，其抗肿瘤性能受到细胞内在热抵抗的显著损害，主要与热休克蛋白（HSP）的过表达相关，使肿瘤细胞能够在热应激下存活（Bian等, 2024）。此外，三磷酸腺苷（ATP）对HSP合成至关重要，从而在热疗条件下维持细胞热抵抗（Zhang等, 2026）。因此，下调热休克反应对于增强温和PTT效果非常理想。目前的策略主要依赖于直接抑制HSP活性或诱导ATP耗竭来抑制HSP生物合成，后者更具吸引力，因为它从根本上破坏了蛋白质生物合成所需的能量供应，有效规避HSP介导的热耐受（Wang等, 2026a）。因此，开发高效且生物相容的方法来降低细胞内ATP水平对于最大化温和PTT的抗肿瘤性能至关重要。金属有机框架（MOF）由于其可调结构、高负载能力和优异生物相容性，已成为构建多功能治疗系统的通用平台（Fan等, 2024；Liang等, 2026）。然而，大多数基于MOF的纳米平台倾向于整合独立工作的多种治疗功能，缺乏有效相互作用来持续增强治疗效果。在此，我们构建了一种可激活的自增强FeMOF-Au@HA（FeMOF-AH）纳米平台，通过饥饿和光热敏化增强铁死亡以实现放大癌症治疗（方案1）。该纳米平台通过逐步制备策略构建，将超小Au NPs锚定在FeMOF上，然后进行透明质酸（HA）功能化修饰。当遇到肿瘤细胞时，HA壳层特异性识别CD44受体，促进FeMOF-AH的肿瘤靶向富集和细胞内化。为克服肿瘤内源性H?O?供应不足，超小Au NPs表现出GOx样活性催化葡萄糖氧化，同时诱导饥饿应激（即ST）并持续生成H?O?作为芬顿反应的内源性底物。同时，细胞内GSH将Fe3?还原为Fe2?，随后促进H?O?形成高活性·OH。由此产生的GSH耗竭和·OH产生共同破坏细胞内氧化还原稳态，导致GPX4下调和LPO积累，最终触发铁死亡。这种铁死亡级联不仅触发直接氧化损伤，还破坏线粒体功能，消耗ATP并抑制HSP70表达，从而减轻热抵抗并使肿瘤细胞对温和PTT敏感。反过来，在外源808 nm激光照射下，产生的温和热疗加速芬顿反应动力学，进一步放大铁死亡应激。超越简单的治疗组合，这种相互关联的治疗设计使ST通过代谢物供应促进铁死亡，铁死亡减弱热抵抗并增强温和PTT，而温和PTT强化氧化损伤，建立反馈放大的治疗网络。该策略可以有效规避传统多模态策略的内在局限性，实现持续且增强的抗肿瘤效果。章节片段FeMOF NPs的合成将FeTCPP（22 mg）、ZrOCl?·8H?O（45 mg）和苯甲酸（330 mg）加入DMF（15 mL）中，超声形成均匀溶液，然后在90 °C保持5小时。通过离心（10000 rpm，10分钟）分离产物，用乙醇洗涤三次以去除未反应试剂，随后干燥得到纯化的FeMOF NPs。FeMOF-AH NPs的合成简要来说，将15 mg FeMOF与50 mL HAuCl?水溶液（2.6 μg/mL）在搅拌下混合。30秒后，加入120 μL NaBH?FeMOF-AH NPs的合成与表征首先使用改进的溶剂热法合成FeMOF NPs（Park等, 2016）。随后，通过HAuCl?与NaBH?的原位还原将超小Au NPs固定在FeMOF表面（Zhang等, 2025），得到FeMOF-Au NPs（图1a）。为进一步改善胶体稳定性和肿瘤靶向能力，通过静电吸附引入HA，得到FeMOF-Au@HA（FeMOF-AH）NPs（Liu等, 2025a）。在图1b中，透射电子显微镜结论总之，我们成功构建了一种可激活的自增强FeMOF-Au@HA（FeMOF-AH）纳米平台，通过饥饿和光热敏化增强铁死亡以实现放大癌症治疗。与具有独立作用的传统多模态系统不同，FeMOF-AH将饥饿应激、铁死亡激活和温和光热调节整合到自放大治疗网络中，实现持续且增强的抗肿瘤效果。得益于这种CRediT作者贡献声明**赵佳音：** 写作——初稿、调查、概念化。**王诗：** 调查。**秦可：** 调查。**王丽娟：** 写作——审阅与编辑、监督、资金获取、概念化。**张春阳：** 写作——审阅与编辑、监督、资金获取、概念化。利益冲突声明作者声明，他们没有任何已知的竞争经济利益或个人关系可能影响本文报告的工作。致谢作者感谢国家重点研发计划（No. 2024YFA1209401）、江苏省前沿技术研发计划（No. BF2024063）和国家自然科学基金（No. 22474019）的资助。赵佳音 | 王诗 | 秦可 | 王丽娟 | 张春阳