药物递送中的抗PEG抗体：从起源到缓解策略

《Advanced Drug Delivery Reviews》：Anti-PEG antibodies in drug delivery: From origins to mitigation strategies

　　摘要聚乙二醇（PEG）是药物递送领域的基石性辅料，广泛用于延长循环时间并提高蛋白质治疗药物和纳米药物的治疗效果。然而，在临床应用中，预先存在的和治疗诱导的抗PEG抗体日益受到关注，引发了对其安全性、有效性以及PEG化治疗药物转化可靠性的担忧。本综述总结了抗PEG抗体的来源和流行率，批判性地评估了当前的检测方法，分析了抗体-PEG结合模式及其下游生物学效应，包括补体激活、加速血液清除、超敏反应和组织特异性毒性，同时强调了抗PEG免疫对治疗效果的背景依赖性影响。我们还讨论了减轻抗PEG介导风险的新兴策略，并概述了关键挑战和未来方向。这一综合框架旨在促进对抗PEG免疫功能的理解，并支持下一代PEG化药物递送系统的合理设计和临床转化。引言聚乙二醇（PEG）在药物递送领域已被广泛应用超过四十年，并且仍然是现代制药中最常见的聚合物辅料之一[1]。通过形成水合空间位阻屏障，PEG化可减少非特异性蛋白质吸附、延长体循环时间，并改善蛋白质治疗药物和纳米药物的药代动力学和药效学特征[2], [3]。这些特性支持了许多PEG化酶[1]、细胞因子[4]、脂质体[5]以及最近的脂质纳米颗粒（LNP）基核酸制剂[6]的成功临床转化。因此，PEG化长期以来一直被视为实现全身药物递送“隐形”行为的基础策略。然而，这一范式日益受到挑战，因为PEG并非免疫惰性[7]。在普通人群的相当一部分中检测到了抗PEG抗体，包括那些没有已知PEG化治疗药物暴露史的个体[8]。越来越多的证据表明，反复暴露于含PEG的消费品、药物和工业材料的环境中，会导致预先存在的抗PEG免疫的发展[9]。PEG化纳米药物的大规模临床部署，特别是在COVID-19大流行期间，进一步加剧了对抗PEG抗体的流行率、持久性和临床相关性的担忧[10]。尽管进行了广泛的研究，但抗PEG抗体的生物学和临床意义仍然存在高度争议。临床前研究一致表明，抗PEG抗体可通过诱导补体激活[11], [12]、加速血液清除[13], [14]和引起超敏反应[15]来改变PEG化载体的体内命运。血清学调查报告了健康人群中抗PEG IgM和IgG的高流行率；然而，仅在少数患者中观察到不良反应或治疗效果的持续丧失[16], [17], [18]。这种明显的脱节导致关于抗PEG抗体实际风险的结论相互矛盾，并使监管评估、制剂设计和临床转化变得复杂。该领域的一个关键局限性是普遍倾向于将抗PEG抗体视为一个同质实体。实际上，抗PEG免疫反应是高度异质的，在抗体同种型、诱导途径、表位识别、结合强度和下游效应器参与方面各不相同，补体激活是一个重要的功能后果[19]。这些参数共同决定了抗体-PEG相互作用的生物学后果，但很少以综合方式加以考虑。因此，相似的抗体滴度可能与不同的体内行为相关，而相似的制剂可能对抗PEG免疫表现出显著不同的敏感性。更复杂的是，抗体检测中的方法学差异阻碍了临床数据的有意义解释。抗原呈递、检测配置和阳性阈值方面的差异导致不同研究中抗PEG抗体流行率估计高度不一致。缺乏功能基准，这些差异导致过度依赖分析阳性而非生物学相关活性，进一步扩大了免疫学测量与临床观察之间的差距。总之，这些挑战强调了需要超越对PEG免疫原性的二元观点，转向对抗PEG抗体的机制性和功能性理解。阐明不同抗体群体如何识别PEG、参与免疫效应系统并影响PEG化治疗药物的命运，对于合理的制剂设计、风险分层和临床转化至关重要。在本综述中，我们综合了来自流行病学研究、分析方法、免疫学调查和结构分析的证据，以建立理解药物递送中抗PEG抗体的统一框架。我们考察了预先存在的和治疗诱导的抗PEG抗体的来源和流行率，批判性地评估了当前的检测策略，剖析了抗体-PEG结合模式，并讨论了这些相互作用的下游生物学后果。最后，我们概述了减轻抗PEG介导风险的新兴设计和转化策略，旨在为下一代PEG化药物递送系统提供信息。章节片段抗PEG抗体的来源PEG长期以来一直被视为生物学惰性和弱免疫原性的聚合物，这支撑了其在食品、化妆品、个人护理产品和药物制剂中的广泛应用。然而，这一假设逐渐受到越来越多证据的挑战，这些证据表明针对PEG的抗体在人类中广泛存在，并可与PEG暴露相关地诱导产生。根据其来源，抗PEG抗体可大致分为抗PEG抗体的检测方法抗PEG抗体的准确检测是药物递送中一个关键的、基础性的步骤[10]。虽然存在多种检测方法（图2）[81]，流式细胞术和酶联免疫吸附测定（ELISA）已成为主要工具，因其实用性和可扩展性而受到青睐[56]。这些第二代技术代表了相对于第一代方法（如被动血凝法）的重大进步，后者是一种定性方法，且其抗PEG抗体的结合模式观察到的去污剂诱导的检测人预先存在的抗PEG IgM和IgG的差异，需要进一步研究其潜在机制。这引发了关于人预先存在的抗PEG IgM和IgG的结合模式是否相同，以及潜在差异如何影响其测量和生物学效应的相关问题。为了解决这些问题，我们回顾了动物模型中诱导的、由...分泌的抗PEG抗体的结合模式抗PEG抗体的生物学效应抗PEG抗体可触发一系列生物学反应，深刻影响PEG化治疗药物的行为。这些效应源于抗体与PEG之间的特定分子相互作用，通过先天免疫效应系统传播，并表现为药代动力学改变、超敏反应和局部组织扰动。这些反应的一个统一主题是补体激活，它作为连接抗PEG的核心机制枢纽纳米药物中减轻抗PEG免疫的策略如上所述，预先存在的或治疗诱导的抗PEG抗体在人群中广泛存在，并对PEG化纳米药物产生不利影响，包括重复给药时加速血液清除和补体介导的急性超敏反应。鉴于全球范围内对含PEG的mRNA-LNP疫苗的大量暴露以及随之而来的流行率和滴度上升，这些挑战在后COVID-19时代日益突出总结与展望在本综述中，我们对抗PEG抗体作为PEG基药物递送的一个关键但尚未完全理解的决定因素进行了全面分析。我们总结了关于预先存在的和治疗诱导的抗PEG抗体的流行率和来源的现有知识，强调了通过消费品和药物广泛暴露于PEG这一事实，它挑战了PEG免疫惰性的长期假设。我们批判性地评估了常用的分析方法利益冲突声明作者声明，他们没有已知的可能影响本报告工作的竞争经济利益或个人关系。致谢本工作得到国家重点研发计划项目（2024YFE0216000）、国家自然科学基金（82125035, 32330058, 82404525, 82361168639）、上海市教育委员会重大项目（2021-01-07-00-07-E00081）和中国博士后科学基金（GZC20240305, 2025T180967）的资助。丁天浩|付佳如|赵欣悦|卢慧萍|占昌友