Ibogaine联合5-MeO-DMT治疗美国退伍军人心理健康结局的前瞻性队列研究：不良事件、自杀意念与心理灵活性的中介作用

《Chronic Stress》：Ibogaine and 5-MeO-DMT Treatment in Mexico: Adverse Events, Suicidal Ideation, Mental Health, and Psychological Flexibility Among United States Military Veterans

　　

背景/目的：回顾性调查和临床病历回顾研究表明，ibogaine和5-甲氧基-N,N-二甲基色胺（5-MeO-DMT）在解决美国退伍军人一系列心理健康问题方面具有真实世界有效性，但尚无前瞻性研究考察该人群中的安全性和有效性。设计/方法：研究人员前瞻性随访了计划在墨西哥接受ibogaine和5-MeO-DMT治疗的退伍军人（n=113；男性=95%；年龄=45.7 [SD=6.9]），以评估从基线（即治疗前）至治疗后1周、3个月和9个月的安全性（即不良事件和自杀意念）、心理健康结局（创伤后应激障碍[PTSD]、抑郁和焦虑症状；心理灵活性），并探讨心理灵活性的变化是否中介了急性药物效应与心理健康结局之间的关系。结果：不良事件为短暂性且发生率低（每个时间点4–9%）。从基线至9个月，PTSD（ηp²=0.74）、抑郁（ηp²=0.64）、焦虑（ηp²=0.64）和自杀意念（ηp²=0.24）均报告显著降低（所有ps<.001），改善在1周时即出现并在随访期间基本保持稳定。急性致幻体验强度预测PTSD和焦虑的更大程度降低，心理灵活性中介了急性效应与PTSD改善之间的关系。结论：尽管缺乏客观报告，数据表明ibogaine和5-MeO-DMT治疗被认为是安全的，并有可能为退伍军人提供长期的自评心理健康状况改善，效果持续长达9个月。在该治疗于美国投入使用之前，迫切需要更大规模、更多样化人群的随机对照试验。

研究背景方面，退伍军人正经历以PTSD和自杀率升高为特征的心理健康危机。退伍军人PTSD患病率为2–17%，终生估计为6–31%，通常高于平民人群。2022年退伍军人自杀率为每10万人34.7例，约为非退伍军人成年人（17.1/10万）的两倍，战斗暴露退伍军人风险尤其升高。男性退伍军人自杀率比非退伍军人高44%，女性退伍军人高92%。尽管负担沉重，现有PTSD治疗效果有限。循证心理治疗包括认知行为疗法、延长暴露疗法、认知加工疗法和眼动脱敏与再加工疗法，在退伍军人中显示出较高的无应答率和治疗脱落率。荟萃分析发现高达半数退伍军人在心理治疗后仍符合PTSD诊断标准。药物治疗效果同样有限。尽管选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）获FDA批准用于PTSD，但在退伍军人中疗效降低，且可能与延迟治疗效应相关。因此，SSRIs不再被推荐为退伍军人PTSD的一线治疗。鉴于上述局限，需要新型干预措施。Ibogaine和5-MeO-DMT已成为治疗PTSD及相关状况（包括抑郁、焦虑和认知困难）的有前景候选药物。Ibogaine是一种源自Tabernanthe iboga的精神活性生物碱，主要针对物质使用障碍进行研究，近期扩展至创伤相关症状。除产生可能促进创伤加工和改变适应不良行为模式的心理意义体验外，ibogaine及其代谢物noribogaine作用于多种神经递质系统，并可能通过增加胶质源性神经营养因子和脑源性神经营养因子的表达增强神经可塑性。5-MeO-DMT是一种快速起效的致幻色胺，存在于多种植物物种和索诺兰沙漠/科罗拉多河蟾蜍的分泌物中。近期难治性抑郁临床试验发现5-MeO-DMT耐受性良好并与抑郁症状快速减轻相关。观察性研究同样提示对抑郁、焦虑和PTSD的治疗益处。Ibogaine和5-MeO-DMT可能通过互补的神经生物学和心理机制发挥治疗作用。致幻剂被认为通过5-羟色胺能活动（特别是涉及5-HT_2A受体）增强神经可塑性和神经网络重组。它们还可能促进心理洞察、情绪突破和神秘型体验，这些与持久症状改善相关。另一个潜在机制是心理灵活性，这是一种跨诊断构念，反映在经历痛苦时保持对内在体验的开放并从事价值一致行为的能力。先前针对特种作战部队退伍军人的横断面和病历回顾研究表明，心理灵活性的增加可能中介致幻体验与ibogaine和5-MeO-DMT治疗后PTSD、抑郁、焦虑和自杀意念改善之间的关系。尽管发现令人鼓舞，但针对美国退伍军人的ibogaine和5-MeO-DMT大规模前瞻性评估仍然有限。本研究的主要目的是考察真实世界ibogaine和5-MeO-DMT治疗对退伍军人心理健康的自评安全性和有效性。安全性通过从基线至9个月随访的不良反应和自杀意念变化评估，有效性通过PTSD、抑郁和焦虑的变化评估。第二目的是确定急性治疗体验（包括神秘型体验、心理洞察和情绪突破）是否预测心理健康结局和自杀意念随时间的变化。第三目的是评估心理灵活性的变化并检验此类变化是否解释急性致幻效应与随后心理健康和自杀意念改善之间的关联。

研究人员开展了一项前瞻性非对照队列研究，与Veterans Exploring Treatment Solutions（VETS）合作招募参与者。VETS是一家501(c)(3)非营利组织，致力于通过扩大美国退伍军人获得致幻治疗的机会来减少退伍军人自杀。VETS提供资助支持致幻治疗项目的治疗，大多数受助者在墨西哥各诊所接受ibogaine和5-MeO-DMT治疗。接受VETS资助的退伍军人由VETS转介至俄亥俄州立大学进行研究招募。合格参与者为18岁及以上的美国退伍军人，英语流利，并获批参加VETS资助的致幻治疗项目。在提供知情同意后，参与者在治疗前完成电子基线评估，并在治疗后1周、3个月和9个月完成随访评估。数据使用俄亥俄州立大学托管的REDCap收集和管理。参与者在基线完成时获得25美元，1周、3个月和9个月随访评估分别获得30、40和50美元，最高补偿145美元。俄亥俄州立大学机构审查委员会批准了所有研究程序。研究得出以下结论：从基线至9个月随访，PTSD、抑郁、焦虑和自杀意念均显著降低，改善在1周时即出现并在随访期间基本保持稳定。急性致幻体验强度预测PTSD和焦虑的更大程度降低，心理灵活性中介了急性效应与PTSD改善之间的关系。尽管缺乏客观报告，数据表明ibogaine和5-MeO-DMT治疗被认为是安全的，并有可能为退伍军人提供长期的自评心理健康状况改善，效果持续长达9个月。在该治疗于美国投入使用之前，迫切需要更大规模、更多样化人群的随机对照试验。该研究具有重要意义，为一种独特的治疗模式提供了前瞻性观察证据，值得使用标准化给药和明确表征的心理治疗支持与适当对照进行比较评估。

研究人员为开展研究用到以下主要关键技术方法：采用前瞻性非对照队列设计，通过VETS转介招募美国退伍军人样本（n=113），在墨西哥接受ibogaine和5-MeO-DMT治疗后进行基线、1周、3个月和9个月随访评估。使用线性混合效应模型（以时间点为固定效应、参与者为随机截距，采用限制最大似然法[REML]估计参数）分析PTSD（PCL-5）、抑郁（PHQ-2）、焦虑（GAD-2）和自杀意念（DSI-SS）的变化。使用回归模型检验急性致幻效应（MEQ、PIQ、EBI）对9个月症状变化的预测作用。使用结构方程模型（采用全信息最大似然法[FIML]和5,000次Bootstrap重采样的标准误）进行中介分析，检验基线至1周心理灵活性变化（MPFI-24）是否中介急性致幻效应与9个月结局之间的关联。敏感性分析将随访期间近期致幻剂使用及其与时间点的交互作用作为协变量纳入混合效应模型。所有分析在R版本4.5.1中进行。样本队列来源为VETS资助的赴墨西哥接受治疗的治疗寻求型美国退伍军人。

研究结果方面，不良事件：不良事件在随访期间不频繁。1周时14名参与者（13%）报告22起事件；3个月时7名（8%）报告10起事件；9个月时9名（10%）报告14起事件。报告事件性质异质，包括心理（如焦虑、抑郁、情绪困扰）、心脏（如心悸、心动过速）、人际（如关系问题）和医学事件（如疾病、食物中毒、偏头痛）。参与者还报告药物样效应或视觉扭曲的复发，大多数发生在治疗后1周内（n=14），3个月（n=2）和9个月（n=3）有少数发生。心理健康结局：从基线至9个月随访，所有心理健康结局均观察到显著降低。PTSD症状大幅下降，PCL-5平均分从基线43.57（SD=15.80）降至1周时9.16（SD=12.04），3个月（10.58，SD=13.07）和9个月（12.07，SD=13.44）保持低于基线。混合效应模型显示时间效应显著，χ²(3)=735.57，p<.001，ηp²=0.74（95%CI下限=0.70），事后t检验表明随访时间点之间无显著差异，提示改善迅速且持续。抑郁和焦虑呈现相似模式，但在1周至后续随访之间有适度升高。PHQ-2评分从基线3.57（SD=1.76）降至1周时0.46（SD=1.07），时间效应显著χ²(3)=487.23，p=.001，ηp²=0.64（95%CI下限=0.59）。事后检验表明3个月（p=.005）和9个月（p<.001）评分显著高于1周评分，但3个月与9个月之间无显著差异（p=.86）。GAD-2评分轨迹几乎相同（基线：3.62，SD=1.91；1周：0.52，SD=1.04；χ²(3)=420.29，p<.001，ηp²=0.64，95%CI下限=0.55），3个月（p=.004）和9个月（p=.03）评分也显著高于1周，但彼此之间稳定（p=.91）。基线时11名（10%）参与者报告一生中曾尝试自杀。DSI-SS平均分从基线1.58（SD=2.13）降至1周时0.18（SD=0.72），3个月（M=0.27，SD=1.11）和9个月（M=0.38，SD=1.24）保持低水平。混合效应回归模型显示时间效应显著（χ²(3)=84.72，p=.001，ηp²=0.24，95%CI下限=0.17），随访时间点之间无显著差异。仅纳入基线时报告中度自杀意念（DSI-SS≥3）的参与者（n=33）重新分析，结果相似（χ²(3)=311.52，p=.001，ηp²=0.80，95%CI下限=0.73）。急性致幻效应作为症状变化的预测因子：线性回归模型显示神秘型、洞察和情绪突破体验显著预测PTSD症状降低（PCL-5 p值分别为0.048、0.003、0.008）和焦虑症状降低（GAD-2 p值分别为0.032、0.030、0.038）。对于抑郁，仅洞察显著预测变化（p=.032）。急性效应指标均未显著预测自杀意念变化。限制于基线时达到临床阈值的参与者的敏感性分析显示相似关联。心理灵活性作为心理健康改善的中介：心理灵活性（MPFI）随时间显著增加（χ²(3)=202.82，p<.001，ηp²=0.44，95%CI下限=0.37），从基线均值3.41（SD=0.91）升至1周时4.78（SD=0.91），3个月（4.46，SD=0.99）和9个月（4.42，SD=1.00）保持升高。事后比较显示从基线至1周心理灵活性显著增加（p=.001），随后从1周至3个月有适度但统计学显著的降低（p=.008），3个月与9个月之间无差异（p=.98）。对于PTSD，心理灵活性一致地中介急性致幻体验与症状降低之间的关系。所有三种急性效应指标均显著预测基线至1周心理灵活性增加（所有ps<.001），心理灵活性增加反过来预测9个月时更大的PTSD降低。心理灵活性中介神秘型效应与PTSD症状变化（β=0.154，p=.006）、洞察与PTSD症状变化（β=0.141，p=.008）以及情绪突破与PTSD症状变化（β=0.152，p=.006）的间接效应显著。值得注意的是，洞察还显示对PTSD症状变化的显著直接效应（β=0.249，p=.010），提示心理洞察通过依赖和不依赖早期心理灵活性改善的路径促进PTSD改善。模型解释了心理灵活性16–18%的方差和PTSD症状变化20–25%的方差。对于抑郁，中介效应存在但不太一致。心理灵活性中介神秘型效应与抑郁症状变化（β=0.115，p=.039）和情绪突破效应与抑郁症状变化（β=0.137，p=.024）的间接效应显著，洞察的间接效应为边缘显著（p=.045）。任何急性指标均无显著直接效应，总效应较小，提示心理灵活性虽有助于抑郁症状降低，但可能涉及其他机制。对于焦虑，呈现不同模式。尽管所有急性效应指标与心理灵活性增加之间强相关，但心理灵活性增加在任何模型中均未显著预测9个月焦虑症状变化，且无间接效应达到显著。相反，所有三种急性指标均显示对焦虑症状变化的显著直接效应（神秘型：β=0.219，p=.018；洞察：β=0.229，p=.038；情绪突破：β=0.202，p=.043），表明急性致幻体验对长期焦虑结局的影响通过心理灵活性以外的机制运作。然而，洞察和情绪突破直接效应的95%Bootstrap置信区间包含零，提示这些结果应谨慎解释。治疗后致幻剂使用敏感性分析：相当比例的参与者在随访期间报告使用致幻物质（1周时6%，3个月时36%，9个月时48%），裸盖菇素是最常用的物质。将近期致幻剂使用作为协变量纳入的混合效应模型显示，PTSD、抑郁或自杀意念无显著主效应或交互作用，表明无论后续致幻剂使用如何，症状改善相当。对于焦虑，未在治疗后使用致幻剂的参与者中观察到GAD-2评分较低的趋势（p=.053），1周（p=.009）和9个月（p=.031）随访时存在显著时间×组交互作用，提示戒除额外致幻剂使用的参与者在这些时间点报告焦虑略低。

讨论部分总结：研究人员报告了一项前瞻性非对照队列研究的结果，考察了主要为治疗寻求型OEF/OIF美国退伍军人连续接受ibogaine和5-MeO-DMT治疗的临床结局。在PTSD、抑郁、焦虑和自杀意念方面观察到样本内大幅降低，改善在1周时明显，并在9个月内基本保持低于基线。PTSD症状显示稳定改善，1周、3个月和9个月评估之间无显著差异。抑郁和焦虑的自评改善也得以维持，尽管这些改善随时间略有减弱。这些模式在临床上值得注意，特别是在报告大量精神科和神经科疾病负担及既往治疗史的样本中。然而，由于研究未包括随机化、盲法或对照条件，观察到的变化不能必然归因于ibogaine和5-MeO-DMT。样本内大效应量（包括PTSD的ηp²=0.74）应谨慎解释，可能部分反映期望效应、均值回归、自然恢复、样本选择、测量特征或治疗营地的情境特征。这些发现还应在PTSD新兴干预措施的扩展背景下考虑。MDMA辅助治疗在结构化心理治疗模型中已在3期随机对照试验中证明疗效。此外，裸盖菇素在患有严重难治性PTSD的退伍军人中已证明安全性和有效性，而重复氯胺酮给药在对照研究中显示PTSD症状快速减轻。Ibogaine和5-MeO-DMT在药理学和治疗结构上不同于这些方法：ibogaine具有复杂的长效药理学，而5-MeO-DMT是一种快速起效的5-羟色胺能致幻剂，在本研究中两种药物在同一治疗中给药。这些差异妨碍了跨研究直接比较，本非对照数据不应被解释为比较疗效的证据。相反，这些数据为一种独特的治疗模式提供了前瞻性观察证据，值得使用标准化给药和明确表征的心理治疗支持与适当对照进行比较评估。由于研究也未表征剂量、时机或ibogaine与5-MeO-DMT之间的潜在相互作用，临床结局或不良效应均不能归因于任一化合物单独。安全性发现同样需要谨慎解释。参与者在随访期间报告的不良事件相对较少，自杀意念降低而非升高；然而，这些观察不能确立该方案的内科安全性。Ibogaine具有已知的心脏毒性潜力，包括QTc延长、室性心律失常和报告的突发心源性死亡。本研究未收集心电图、生命体征、实验室数据或验证的剂量、顺序和时机信息，未独立核实治疗期间的医学监测，并依赖参与者自报治疗后不良事件。因此，治疗期间发生的严重事件可能被遗漏或表征不完整。这些数据最好解释为该队列中有限的治疗后耐受性信号并具有假设生成性质，在得出安全性结论之前需要进行标准化给药、主动医学监测和客观心血管评估的严格前瞻性安全性研究。与先前研究一致，急性致幻效应强度成为心理健康症状变化的显著预测因子。研究人员考察了其与神秘型、洞察和情绪突破体验的关系，所有指标均预测PTSD和焦虑症状的显著降低，洞察还预测抑郁症状降低。很少有先前研究直接比较这三个不同急性效应域的结果，有理由相信它们表征了致幻体验的独特方面，可能呈现不同的治疗效果。心理灵活性已成为致幻研究中治疗变化的可能跨诊断机制。在本研究中，心理灵活性从基线至治疗后1周显示快速显著增加，效果持续至9个月；然而，随访期间效果有所降低。探索性中介模型识别了每种急性效应指标、早期心理灵活性变化与9个月PTSD症状变化之间的统计学间接关联。间接关联对于抑郁不太一致，对于焦虑不显著。这些发现应被视为假设生成而非因果机制证据：在非对照观察设计中，中介模型不能排除未测量的混杂、期望或其他可能同时影响心理灵活性和症状变化的过程。这些发现与先前发现不一致，即在墨西哥接受类似治疗的特种作战部队退伍军人中，心理灵活性变化中介了急性致幻效应与治疗后1个月心理健康功能改善之间的关系。这些差异可由若干方法和样本差异解释，包括本研究的前瞻性性质（相对于先前研究的横断面和病历回顾方法）、使用不同的心理灵活性测量工具（MPFI相对于接受与行动问卷II）、不同的退伍军人人群（特种作战部队退伍军人相对于未特指的退伍军人）或随访时机的差异（1个月相对于9个月）。鉴于这些不一致的发现，重要的是使用更严格的方法（如对照试验设计）评估心理灵活性在ibogaine和5-MeO-DMT治疗中的中介作用，以更好地理解这些关系。尽管如此，研究人员的发现与PTSD理论模型以及心理灵活性与减少经验性回避、更大意愿接近创伤相关材料、减少与创伤相关信念的僵化融合以及更广泛的适应性触发反应库之间的关系一致——这些领域已被证明预测PTSD症状的严重程度和维持。本研究存在若干与选择性和泛化性相关的重要局限。参与者是一组高度选择的治疗寻求型美国退伍军人，他们在美国境外寻求强化致幻治疗并获得VETS资助。与当代美国退伍军人相比，参与者更年轻、更多为男性、受教育程度更高、种族/民族多样性更低。教育程度显著高于总体退伍军人人口（62%相对于32.1%拥有学士或更高学位）和9/11后退伍军人亚组（38.5%）。尽管大多数参与者报告既往精神科药物使用（54.9%），但未收集治疗时5-羟色胺能抗抑郁药使用或既往参与循证PTSD心理治疗的数据。参与者还具有广泛的作战暴露（平均8.7次部署）、大量精神科和神经科疾病负担及既往治疗史，提示慢性和难治性状况。因此，该样本代表了一个选择的治疗寻求亚组而非人口学代表性的退伍军人样本。此外，由于治疗期间给予两种致幻剂，每种药物对心理灵活性和心理健康功能变化的相对贡献无法确定。此外，参与者体验的具体治疗设置/情境未知。这些特征限制了向更多样化退伍军人、较少治疗寻求人群和在常规临床环境中接受治疗患者的泛化性。非对照治疗情境还产生显著的期望效应潜力。获得VETS资助、前往墨西哥专业治疗项目、仪式化静修环境、同伴和团体支持、准备和整合实践以及体验的情绪强度均可能独立于或与药物效应协同促进症状变化。尽管将期望与致幻研究中治疗变化联系起来的证据仍然混杂且未被完全理解，但此处观察到的异常大的样本内效应使这些替代解释特别重要。均值回归和自然波动或恢复也不能排除。此外，后续致幻剂暴露常见：48%的参与者在9个月随访时报告使用致幻剂。敏感性分析降低了该因素单独解释观察轨迹的担忧，但无法确定没有额外致幻剂使用时会有什么结果。未来研究应考察期望和治疗可信度作为ibogaine和5-MeO-DMT结局的预测因子。尽管随访应答率至9个月保持较高，但无应答者的结局未知，可能在不良事件或治疗有效性方面有所不同。PHQ-2和GAD-2也需谨慎：这些简短筛查工具减少了参与者负担，但与全长治疗结局测量（如PHQ-9和GAD-7）相比，对抑郁和焦虑的评估不够全面。其有限的构念覆盖和评分范围可能降低敏感性和精确性，也可能在探索性中介模型中减弱或扭曲关联。总之，这项前瞻性队列研究扩展了先前关于ibogaine和5-MeO-DMT治疗PTSD、抑郁、焦虑和自杀性的观察性发现，表征了治疗结局、急性致幻体验和心理灵活性作为变化潜在中介之间的关联。该设计不能确立药物治疗导致了这些改善或该方案在医学上是安全的。需要进行随机对照试验，采用标准化给药和治疗程序、客观心血管监测、临床医生评定结局、系统测量期望和情境因素以及仔细追踪后续致幻剂暴露，以确定该方法在美国退伍军人中的安全性、有效性、持久性和机制。研究结论翻译：总之，这项前瞻性队列研究扩展了先前关于ibogaine和5-MeO-DMT治疗PTSD、抑郁、焦虑和自杀性的观察性发现，表征了治疗结局、急性致幻体验和心理灵活性作为变化潜在中介之间的关联。该设计不能确立药物治疗导致了这些改善或该方案在医学上是安全的。需要进行随机对照试验，采用标准化给药和治疗程序、客观心血管监测、临床医生评定结局、系统测量期望和情境因素以及仔细追踪后续致幻剂暴露，以确定该方法在美国退伍军人中的安全性、有效性、持久性和机制。