USP25/USP28 互补调控轴维持脂肪生成转录网络及改善代谢紊乱的机制

《Cellular & Molecular Biology Letters》：Complementary USP25 and USP28 proteostatic nodes sustain adipogenic transcriptional networks and metabolic dysfunction

　　

摘要

代谢紊乱是由脂肪生成和脂质代谢失调引起的；然而，在肥胖条件下维持脂肪生成转录网络的蛋白质稳态机制仍知之甚少。新兴证据表明，去泛素化酶（DUBs）通过特异性底物控制蛋白质稳定性来调节代谢稳态，这提示脂肪生成过程可能由多个依赖DUB的蛋白质稳态节点共同维持，而不仅仅是单个转录调节因子。在本研究中，我们使用AZ1作为药物工具，同时抑制USP25和USP28，探讨了DUB调控的蛋白质稳态在脂肪细胞分化和代谢功能障碍中的作用。在肥胖人群和高脂饮食（HFD）喂养的小鼠的脂肪组织中，USP25和USP28的表达均上调。单独敲低USP25或USP28可减少脂质积累和脂肪生成相关基因的表达，而同时抑制这两种酶则表现出更强的抑制效果，表明它们在脂肪生成调控网络中具有互补功能。从机制上看，USP28稳定PPARγ蛋白，而USP25通过催化去泛素化直接与C/EBPα和C/EBPβ相互作用并稳定它们。这种活性在USP25的催化突变体USP25^C178S中丧失，表明USP25是先前未被发现的C/EBP脂肪生成轴的调节因子。与这些发现一致，药理学抑制USP25/USP28在体外能够抑制脂肪生成和脂质积累。在体内实验中，AZ1减少了HFD喂养小鼠的体重增加和脂肪组织扩张，改善了葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性，并降低了脂肪组织中的脂肪生成相关因子水平。此外，AZ1还减少了肝脏中的甘油三酯和游离脂肪酸积累，同时增加了肝脏中PPARα的表达，从而支持了与脂肪-肝脏相互作用改变相关的整体代谢改善。综上所述，我们的研究结果表明USP25–C/EBPα/β和USP28–PPARγ是相互补充的、依赖DUB的蛋白质稳态节点，共同维持脂肪生成转录网络。这些结果支持这样一种模型：病理性的脂肪生成是通过多个转录轴的协同调控来维持的，而不是由单一主导的脂肪生成调节因子控制，并表明破坏这些相互补充的DUB调控途径可能是治疗代谢疾病的有效策略。