紧张性神经元位置与网络拓扑决定同步动力学

《Cognitive Neurodynamics》：Tonic neuron position and network topology determine synchronization dynamics

　　

理解集体神经元节律如何从网络结构与单神经元动力学的相互作用中涌现，仍是神经动力学的一个基本挑战。本工作中，研究人员表明在小型异质网络中，网络拓扑与单个紧张性神经元（tonic neuron）的位置决定同步动力学。研究人员研究了由一个紧张性神经元和三个爆发性神经元（bursting neurons）通过电突触（electrical synapses）耦合构成的最小四神经元Huber–Braun基序（motifs）。通过系统改变紧张性神经元的中心性（centrality）——以度中心性（degree centrality, DC）和准拉普拉斯测度（quasi-Laplacian measure, \(L_Q\)）量化——研究人员识别出两个关键耦合阈值：全局相位同步（global phase synchronization）的临界耦合（critical coupling, \(g_c^*\)）以及网络恢复至同步周期爆发（synchronized periodic bursting）的耦合值（\(g_{cr}^{\textrm{ISI}}\)）。值得注意的是，中心性决定了同步吸引子（synchronized attractor）的性质：紧张性神经元具有低中心性的基序同步为紧张性放电（tonic spiking），而高中心性的紧张性神经元驱动网络趋向同步爆发。此外，网络展现出非平凡的集体行为，包括大ISI"天堂阶梯"（"stairway-to-heaven"）结构、以放电与阈下神经元共存为特征的部分放电死亡（partial firing death），以及紧张性神经元位于枢纽（hub）的星型构型中的远程同步（remote synchronization）。尽管本研究聚焦于四神经元基序中的Huber–Braun模型，可兴奋性与电耦合是许多基于电导的神经元模型（conductance-based neuronal models）共有的特征。这激发了如下假说：类似的结构–动力学关系也可能出现在其他神经元模型和小型网络基序中，突显了局部结构控制（local structural control）在塑造集体神经节律中的潜在作用。

研究背景方面，同步是自然界多种系统中观察到的集体行为，个体单元通过相互作用协调其动力学。在大脑中，神经元同步对记忆、视觉和信息处理等功能至关重要，但过度同步与神经系统疾病相关，如癫痫发作涉及高度同步的神经活动，帕金森病和震颤患者丘脑底核神经元表现出异常的同相同步。神经元放电呈现多种模式，包括紧张性放电、混沌放电以及周期性和混沌爆发。紧张性放电与爆发性放电神经元的混合群体常见于皮层和丘脑皮层系统。这些动力学尤其在高度同步时与癫痫发作和帕金森病等病理状态相关。小型网络如网络基序的研究揭示其作为大脑组织的基本构建模块，特定连接模式在网络稳定性、信息处理和功能多样性中发挥关键作用。局灶性癫痫发作常始于大脑小的局部区域，被认为由小型起搏器样神经元群体引发。人类新皮层单单位记录显示，癫痫发作活动伴随小皮层斑块内放电模式的显著共存。这些观察促使研究人员研究最小神经元基序，其中单个神经元的功能角色可被系统控制和分析。本研究使用Huber–Braun（HB）模型分析不同拓扑小网络中耦合神经元的行为。该生物启发的基于电导的模型最初被提出用于重现冷感受器中观察到的脉冲序列。近年来，HB模型已应用于多种问题，包括扰动驱动的复杂行为、同步动力学、复杂波传播、睡眠–觉醒周期模拟和癫痫建模。此前研究已表明神经元排列影响固定环拓扑内的同步和放电模式转变，而起搏器位置在选定有向HB网络中已被检验。尽管有这些进展，单个动力学上独特的神经元的结构位置是否能决定同步发生的时间以及哪种集体放电模式出现，仍不清楚。该问题不同于研究人员此前研究：此处的紧张性神经元不是强加的起搏器，而是其活动可通过与爆发性神经元的双向电耦合修改的动力学单元。因此，研究人员分析了由一紧张性神经元和三爆发性神经元组成的所有十一种连通四节点构型，以确定拓扑和紧张性神经元位置如何组织同步和放电模式转变。

研究人员开展了以下研究：考虑由四个HB神经元通过电突触耦合组成的网络基序：三个爆发性神经元和一个紧张性神经元。所有连接为双向，由邻接矩阵\(A_{ij}\)定义。使用四阶Runge–Kutta方法求解微分方程，\(dt=0.01\)ms，初始条件随机分布于\(V_i \in [-65,0]\) mV和\(a_{x_i} \in [0,1]\)。神经元同步使用Kuramoto序参量\(R\)量化，\(\langle R\rangle\)在\(t_i=270\)s至\(t_f=300\)s计算。耦合强度\(g_c\)以前向延续方式逐渐增加（\(\delta g_c=0.0025\)）。临界耦合强度\(g_c^*\)定义为所有四个神经元放电且系统达到全局同步状态（\(\langle R\rangle \ge 0.98\)）的最小\(g_c\)值。为表征星型网络中的远程同步，计算了成对相位相干性\(r_{nm}\)，并定义\(r_{\textrm{direct}}\)（枢纽与外周神经元间平均相干性）和\(r_{\textrm{indirect}}\)（三个外周神经元间平均相干性）。放电死亡状态分类中，脉冲事件识别为超过\(V_{\textrm{th}}=-20\) mV的膜电位局部极大值。部分放电死亡定义为放电与不放电神经元共存。对11个平均临界耦合值拟合幂律模型\(y=AL_Q^B\)和指数模型\(y=A\exp(BL_Q)\)。为获得紧张性放电动力学，设\(g_{sr}=0.16\)；为获得爆发动力学（每爆发三个脉冲），使用\(g_{sr}\)值0.35、0.3525和0.355。

研究结果方面，关于临界耦合的影响：研究人员选择四个神经元作为拓扑多样性与穷举分析之间的折中。四个顶点上有六种非同构连通简单图：路径、星型、环、爪型、菱形和完全图。当一顶点被区分为紧张性神经元时，由图自同构相关的放置是等价的。这六种图的不等价位置数分别为2、2、1、3、2和1，产生11种顶点区分构型，穷尽了所有连通四节点网络拓扑。时间平均Kuramoto序参量\(\langle R\rangle\)作为\(g_c\)的函数显示，通向同步的路径和发生同步的耦合强度均取决于网络构型。紧张性神经元占据更中心位置的构型通常在较低耦合强度下达到全局同步。通过度中心性（DC）和准拉普拉斯中心性（\(L_Q\)）评估紧张性神经元的拓扑重要性。\(L_Q\)基于网络的准拉普拉斯能量\(E_Q(G)=\sum_i\gamma_i^2\)，其中\(\gamma_i\)是准拉普拉斯矩阵\(Q(G)=A(G)+D(G)\)的特征值。节点\(v_i\)的准拉普拉斯中心性定义为\(L_Q(v_i,G)=E_Q(G)-E_Q(G_i)\)，其中\(G_i=G-v_i\)。结果显示\(g_c^*\)随\(L_Q\)和DC增加呈下降趋势。幂律拟合为\(g_c^*=2.0473L_Q^{-0.7754}\)，\(R^2=0.903\)；指数拟合\(R^2=0.808\)，幂律形式拟合更好。临界耦合值按紧张性神经元的度中心性聚为三组：DC=1的网络\(g_c^*\)最高，DC=2次之，DC=3最低。关于放电模式转变的影响：计算了不同网络构型下膜电位的ISI分岔图。线性链网络中，构型(a)紧张性神经元位于位置1时，爆发性神经元3和4的ISI增大后过渡为阈下振荡，而紧张性神经元和神经元2维持周期1放电，共存区间为\(g_c \in [0.3775, 0.3975]\)；耦合进一步增加后同步为紧张性放电，随后经历多种放电模式最终稳定为周期爆发。构型(b)中爆发性神经元1的ISI增大最终过渡为阈下振荡，\(g_c \in [0.12, 0.15]\)内紧张性神经元显示高频放电而神经元3和4显示较低频放电；耦合增加后同步为混沌放电，最终稳定为每爆发五个脉冲的周期爆发。星型网络中，构型(a)爆发性神经元 exhibit 大ISI形成"天堂阶梯"结构，三个高ISI爆发性神经元与高频放电紧张性神经元共存；耦合增加后先同步为紧张性放电最终恢复周期爆发。构型(b)中爆发性神经元在\(g_c\in [0.11,0.12]\)过渡为阈下动力学而紧张性神经元维持紧张性放电；随后爆发性神经元彼此同步而紧张性神经元显示爆发活动但不与其他神经元同步，提示远程同步。通过直接和间接相位相干性量化，在\(g_c=0.0325\)时外周神经元展现可观互相干而与枢纽相干接近零；\(g_c=0.0725\)时两种相干性均低；\(g_c=0.125\)时\(r_{\textrm{indirect}}\)接近1而\(r_{\textrm{direct}}\)显著较低，为最清晰的远程同步区域。星型类型网络三种构型中，构型(a)紧张性神经元位于节点1时神经元2、3、4快速同步形成簇，\(g_c=0.325\)附近ISI增大而紧张性神经元维持放电；耦合增加后所有神经元同步为紧张性放电，经历多种模式后最终恢复每爆发五脉冲周期爆发。构型(b)紧张性神经元位于节点2时爆发性神经元1、3、4在\(g_c \in [0.11,0.12]\)过渡为阈下振荡，先同步为不规则爆发最终过渡为周期爆发。构型(c)紧张性神经元位于节点3时神经元1、2、4的ISI显著增大，随后同步为周期2放电，经历多次转变后达到周期爆发。方形类型网络中，构型(a)紧张性神经元位于节点1时爆发性神经元2、3、4彼此同步，ISI增大并在\(g_c=0.1625\)附近形成"天堂阶梯"结构而紧张性神经元保持去同步；耦合增加后所有神经元同步为混沌放电最终周期爆发。构型(b)中爆发性神经元在同步前过渡为阈下振荡，耦合增加后同步为混沌爆发最终恢复周期爆发。环和完全网络的放电模式转变与前述分岔图类似。关于恢复同步周期爆发的临界耦合\(g_{cr}^{\textrm{ISI}}\)：定义为ISI分岔图中ISI分布从密集散点（不规则爆发）变为五个明确簇（稳定每爆发五脉冲周期 regime）的点。幂律拟合为\(g_{cr}^{\textrm{ISI}}=30.503L_Q^{-1.0852}\)，\(R^2=0.925\)；指数替代\(R^2=0.830\)，幂律拟合更好。与\(g_c^*\)行为不同，仅度中心性不足以完全表征\(g_{cr}^{\textrm{ISI}}\)对网络结构的依赖。表1总结了所有拓扑在临界耦合强度下的同步 regime。紧张性神经元具有低\(L_Q\)和DC=1的网络首先同步为紧张性放电，耦合增加后发生同步紧张性–爆发转变。中间\(L_Q\)和DC=2的网络首先同步为放电 regime，高\(L_Q\)和DC=3的网络初始 exhibit 同步爆发动力学。两个\(L_Q=18\)的构型说明单一标量中心性测度的局限性：图2i方形构型中紧张性神经元DC=2，网络在\(g_c^*=0.245\pm 0.00527\)同步为混沌放电，\(g_{cr}^{ISI}=1.5405\pm 0.0073\)，无部分放电死亡；而图2e枢纽中心星型构型中紧张性神经元DC=3，网络在\(g_c^*=0.1700\)同步为周期6爆发，\(g_{cr}^{ISI}=0.9255\pm 0.0047\)，有部分放电死亡。因此\(L_Q\)和DC应解释为互补的结构描述符。这些发现强调网络构型在确定初始同步 regime 中的重要性；在神经元参数固定时，仅改变网络结构和紧张性神经元位置即可改变同步动力学。此外，放电动力学与阈下振荡神经元的共存（部分放电死亡）也取决于网络构型和紧张性神经元位置。特别地，在紧张性神经元DC=3的网络中，总是存在 exhibit 此行为的耦合区间。

讨论与结论部分：本研究考察了由一紧张性神经元和三爆发性神经元通过电突触耦合组成的小神经元网络中的同步动力学。研究发现全局相位同步的临界耦合和放电模式转变均敏感依赖于紧张性神经元的拓扑角色。具有较高准拉普拉斯中心性或度中心性的紧张性神经元与显著较低的临界耦合相关。所报道的幂律表达式应仅解释为对所考虑11个基序的经验拟合，而非普适标度律。由于准拉普拉斯中心性同时纳入紧张性神经元的度和其邻居的连通性，它可作为局部结构影响的代理。由于扩散电耦合取决于\(g_c\)与拓扑依赖电压差的乘积，结构影响与达到相应集体转变所需耦合之间的反比关系在启发式上是合理的。此外，拟合指数可能取决于神经元模型、内在参数、紧张性–爆发失配、基序集合和耦合机制。基于耦合拉普拉斯的标准谱方法主要表征同质振子网络中同步态的稳定性，因此不能直接预测这些涉及异质动力学和放电模式转变的经验拟合。ISI分岔图分析揭示了随耦合强度增加的复杂放电模式转变，包括阈下振荡、紧张性放电、周期和混沌放电以及混沌和周期爆发的序列。多个网络构型 exhibit 大ISI"天堂阶梯"结构。类似ISI序列此前与接近同宿轨道的轨迹相关，但本证据限于ISI图，未建立同宿机制。研究人员还观察到星型构型中的远程同步，外周爆发性神经元尽管仅通过紧张性枢纽间接连接却实现同步，而枢纽保持在同步簇之外。此行为与中继机制一致：星型拓扑和扩散电耦合允许外周神经元通过枢纽相互作用，而内在紧张性–爆发失配为枢纽与外周簇在中耦合范围内的较低相干性提供了合理解释。此前HB模型研究强调了紧张性–爆发转变作为内在动力学和耦合强度的函数。本研究结果扩展了这些发现，表明仅网络拓扑和紧张性神经元位置的变化即可驱动此类转变。此外，此前观察到的由异质HB神经元间相互作用产生的脉冲抑制或阈下状态——其中异质性通过温度变异性引入——与本研究结果一致，其中异质性通过慢复极化电导\(g_{sr}\)控制并产生部分放电死亡。放电死亡指由相互作用引起的放电活动抑制和阈下振荡的出现，部分放电死亡仅在爆发性神经元中观察到，但不限于紧张性神经元的特定度。它出现在两种线性链构型中（紧张性神经元度为1或2），也出现在度为3的构型中。因此紧张性神经元度 alone 不能决定其出现。其在不同的基序中的出现表明部分放电死亡源于紧张性–爆发异质性和扩散输入的拓扑依赖分布的联合影响。本研究发现强调单神经元位置对小神经元组装中同步动力学的重要性，并可能具有生物学相关性。异常高水平的同步与多种脑病理相关。特别是紧张性和爆发性放电模式之间的相互作用在癫痫动力学中发挥关键作用。与之一致，Follmann et al. (2024)使用HB模型证明了类似局灶性癫痫的波状同步，其中中央定位的紧张性神经元在升高温度下更有效地夹带周围爆发性神经元，支持紧张性神经元作为病理节律起搏器的观点。此外，本基序中高频放电神经元与其他显示极低放电率或部分放电死亡的神经元的共存，与人类新皮层癫痫发作期间观察到的异质单单位活动密切相似。本研究结果表明类似的共存模式可在最小异质网络中作为耦合强度、拓扑和单个紧张性神经元位置角色的结果自然产生。这表明复杂的发作样异质性不一定需要大规模网络，而可能已在小神经元基序水平上被编码。虽然本分析提供了拓扑和耦合如何调控异质神经元基序中同步的理论见解，其范围限于双向电耦合。此处考虑的扩散间隙连接耦合产生与连接神经元间电压差成正比的电流，因此倾向于减小该差值。相比之下，化学突触通常是定向和非线性的，其效应由反转电位、突触动力学和传递延迟决定。此前建模研究表明电和抑制性耦合可根据耦合强度和突触动力学稳定不同的相位关系，传递延迟可修改爆发性神经元网络中同步所需的耦合，电、化学和混合耦合可产生不同的同步放电和爆发模式。因此，纳入兴奋性或抑制性化学突触或混合电–化学耦合可能移动临界耦合阈值、改变相位关系和放电模式转变，并修改不同紧张性神经元位置的相对影响。因此，本研究报告的位置效应、定量关系和动力学 regime 在化学或混合耦合下是否持续，仍是一个需要单独系统研究的开放问题。三个爆发性神经元间\(g_{sr}\)的小差异是故意引入以代表弱内在变异性。为评估此选择是否实质性影响结果，研究人员进行了额外模拟，包括相同爆发性神经元以及有限的一组围绕原始\(g_{sr}\)值小独立采样变化的实现。尽管这些检查未作为单独图呈现，测试的案例定性保留了主要的拓扑依赖同步和放电模式趋势，表明小电导差异在研究的局部参数 regime 内不实质性影响主要结论。然而这些有限测试不能建立HB模型全参数空间的鲁棒性。对\(g_{sr}\)、温度和噪声效应的系统探索留待未来工作。选定构型的后向延续测试揭示了一些放电模式转变中轻微的前向–后向差异，提示窄滞后区间，但不改变主要拓扑依赖趋势。对滞后和多稳定性的系统分析需要映射所有网络构型的共存吸引子及其吸引盆，将构成超出本研究目标的单独分析层次。总之，本研究结果表明网络拓扑——特别是单个紧张性神经元的拓扑角色——是调控电耦合神经元网络中集体节律涌现的关键因素。网络基序视角因此为连接神经元系统中的结构与功能提供了有价值的框架，有助于阐明复杂集体动力学如何在生理和病理条件下从最小网络基序中产生。