《Infectious Diseases and Therapy》：Pneumocystis jirovecii Pneumonia in Adults with Brain Tumors: Treatment-Related Risk, Diagnostic Challenges, and Evidence-Informed Prophylaxis—A Narrative Review
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耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）是一种机会性感染，在接受免疫抑制治疗的非人类免疫缺陷病毒（HIV）患者中日益受到重视。脑肿瘤患者可能因长期糖皮质激素暴露、基于替莫唑胺的放化疗以及基于利妥昔单抗的治疗方案而处于易感状态。本叙述性综述总结了成人脑肿瘤患者治
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耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）是一种机会性感染，在接受免疫抑制治疗的非人类免疫缺陷病毒（HIV）患者中日益受到重视。脑肿瘤患者可能因长期糖皮质激素暴露、基于替莫唑胺的放化疗以及基于利妥昔单抗的治疗方案而处于易感状态。本叙述性综述总结了成人脑肿瘤患者治疗相关PJP的现有证据，重点关注风险识别、诊断、预防及管理。研究人员通过截至2026年8月1日的针对性PubMed检索，并辅以参考文献列表筛查、监管文件及相关临床指南进行补充；优先纳入脑肿瘤特异性证据，并选择性外推其他非HIV免疫抑制人群的研究结果。大剂量或长期糖皮质激素使用、替莫唑胺与放疗同步应用，以及基于利妥昔单抗的治疗方案（尤其在原发性中枢神经系统淋巴瘤中）被反复确认为PJP风险的临床相关因素。当代研究提示，替莫唑胺放化疗期间的平均发病率低于1%，但风险具有异质性，并可能随糖皮质激素暴露、淋巴细胞减少及联合免疫抑制而增加。非HIV患者的PJP通常较HIV相关疾病具有更急性的病程和更高的死亡率，甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMX）仍是预防和治疗的一线药物。早期识别高危患者并及时实施预防是神经肿瘤支持治疗的重要组成部分。
论文主体内容学术总结
文献检索与叙述性综合
研究人员在PubMed中进行了截至2026年8月1日的针对性文献检索，使用“Pneumocystis”、“Pneumocystis jirovecii pneumonia”、“Pneumocystis carinii pneumonia”、“Pneumocystis pneumonia”、“PJP”或“PCP”与“brain tumor”、“brain tumour”、“glioma”、“glioblastoma”或“primary central nervous system lymphoma”等关键词组合。同时查阅了相关出版物的参考文献列表、监管文件和临床指南。优先纳入报告脑肿瘤患者PJP发生、预防、糖皮质激素暴露、淋巴细胞减少、诊断、临床结局或预防相关毒性的研究。当脑肿瘤特异性证据缺乏时，选择性地纳入其他非HIV免疫抑制人群的证据。鉴于临床目标和证据异质性，研究结果按治疗背景和临床决策点进行组织，并以叙述性而非系统性的方式进行综合。
PJP流行病学
耶氏肺孢子菌（P. jirovecii）于1909年由Carlos Chagas首次报道，但最初被误认为克氏锥虫的形态学形式。1912年该病原体被确认为独立生物体，并以Carini博士之名命名为卡氏肺孢子菌（P. carinii）。P. carinii最初被认为是一种原虫，但后续分子研究显示其与真菌具有高度遗传同源性，1988年被重新归类至真菌界。鉴于其遗传和功能上的独特性，感染人类的物种后来更名为耶氏肺孢子菌（P. jirovecii），以纪念首次在人类中描述该生物体的捷克寄生虫学家Otto Jirovec。
尽管被归类为真菌，肺孢子菌在多个重要方面与典型真菌不同。其最显著的特征之一是细胞膜中存在胆固醇而非麦角固醇，因此靶向麦角固醇的抗真菌药物如两性霉素B和酮康唑对肺孢子菌感染无效。P. jirovecii主要引起免疫受损个体的严重肺炎。该疾病历史上被称为卡氏肺孢子菌肺炎（PCP），尽管现在人类感染更倾向于使用耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）这一术语，但PCP缩写仍用于指代肺孢子菌肺炎。
PJP在1980年代HIV流行期间成为主要的机会性感染，并在多年间一直是获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者发病和死亡的主要原因。在持续获得有效抗逆转录病毒治疗和预防措施的背景下，HIV相关PJP的发病率已大幅下降。然而，这种下降在不同地理区域并不均匀，在HIV诊断、治疗和预防保健可及性有限的地区，PJP仍是重要的机会性感染。相比之下，免疫抑制疗法在其他疾病领域的广泛使用导致非HIV感染患者中PJP的发病率和死亡率显著增加，PJP现已成为该人群的常见机会性感染。重要的是，HIV阴性PJP患者的死亡率约为19%至76%，显著高于HIV阳性患者4%至20%的死亡率。
肺孢子菌暴露通常始于婴儿期或儿童早期。尽管PJP历史上主要归因于潜伏感染的再激活，但累积证据支持人与人之间的空气传播是临床相关的传播途径。无临床肺炎表现的个体，包括婴幼儿，也可能作为病原体储库并促进其在社区中的循环。免疫受损人群中已有聚集性病例的报道，在活动性PJP患者周围8米范围内的空气样本中检测到P. jirovecii脱氧核糖核酸（DNA）。定量聚合酶链反应（qPCR）研究进一步表明，感染患者可将病原体呼出至其周围环境中。这些观察结果对含有高度易感患者的肿瘤病房具有相关性。美国疾病控制与预防中心建议避免将免疫受损患者与PJP患者安排在同一病房。
风险因素
宿主对肺孢子菌的防御依赖于细胞免疫和体液免疫的协调反应。CD4+ T细胞有助于组织保护性反应，而肺泡巨噬细胞参与病原体清除。脑肿瘤患者对PJP的易感性反映了治疗相关免疫缺陷的重叠效应。糖皮质激素损害细胞免疫，替莫唑胺（TMZ）和放疗可导致长期淋巴细胞减少，包括CD4+ T细胞耗竭。在原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）中，利妥昔单抗相关的B细胞耗竭可能进一步损害保护性免疫反应。非HIV患者可能出现明显的肺部炎症，尽管病原体载量相对较低，这有助于解释其快速进展的呼吸系统疾病。
高风险免疫受损HIV阴性人群包括血液系统恶性肿瘤和实体瘤（尤其是脑肿瘤）患者、实体器官和骨髓移植受者、接受免疫抑制治疗的自身免疫或炎症性疾病患者。在非HIV感染的癌症患者中，最常报道的治疗相关PJP风险因素包括糖皮质激素、单克隆抗体和细胞毒性化疗。值得注意的是，在发生PJP的实体瘤患者中，约半数患有原发性或转移性脑肿瘤并接受过大剂量糖皮质激素治疗。糖皮质激素暴露已成为脑肿瘤患者发生PJP的最重要因素之一，这些患者常需要长期糖皮质激素治疗以减轻瘤周水肿。德国血液学和肿瘤内科学会感染性疾病工作组（AGIHO/DGHO）更新指南将泼尼松等效剂量超过20毫克/天持续4周以上的长期糖皮质激素暴露确定为需要PJP预防的显著风险因素。
基于TMZ的放化疗是必须考虑PJP风险的重要治疗背景，尤其是在合并糖皮质激素暴露或淋巴细胞减少时。接受标准治疗方案的高级别胶质瘤患者——包括放疗同步TMZ 75毫克/平方米/天，随后6个周期辅助TMZ 150-200毫克/平方米/天，每4周的第1-5天给药——发生PJP的风险增加，特别是与长期糖皮质激素治疗联合使用时。这一风险增加的主要机制是TMZ诱导的淋巴细胞减少，以CD4+ T淋巴细胞优先耗竭为特征。尽管CD4+ T细胞计数低于200个/微升是HIV感染中已确立的预防阈值，但其在脑肿瘤患者中的预测价值尚未得到验证。此外，颅脑照射可能通过淋巴细胞耗竭增加治疗的整体免疫抑制效应，尤其是与TMZ和糖皮质激素联合使用时。因此，中国专家共识、国际肿瘤学指南和TMZ说明书均推荐在TMZ与放疗同步期间进行PJP预防。
在一项早期的TMZ联合放疗（TMZ-RT）II期研究中，前15名患者中有2名发生PJP，此后对剩余参与者引入了预防措施。当前美国说明书指示新诊断胶质母细胞瘤患者在同步TMZ-RT期间接受PJP预防，对于发生淋巴细胞减少的患者应持续至恢复至1级或以下。更近期的观察性证据表明，TMZ-RT相关的绝对风险低于早期经验所示。一项纳入240例接受TMZ但未进行预防的中枢神经系统恶性肿瘤患者的单中心队列仅记录了1例PJP（0.42%），而基于人群的研究报告TMZ-RT期间PJP发病率低于1%。2025年在线发表的系统综述和荟萃分析在12056例接受TMZ-RT的患者中识别出71例PJP病例，合并发病率为0.74%（95%置信区间，0.59-0.93%）。然而，这些低发病率估计可能部分反映了预防措施的使用，不应解释为无预防情况下的风险。
利妥昔单抗是新诊断和复发性PCNSL标准治疗方案中广泛使用的药物。利妥昔单抗是针对B淋巴细胞表面CD20抗原的嵌合单克隆抗体，可诱导快速且持久的B细胞耗竭，从而损害初始B细胞向浆细胞的分化。利妥昔单抗的广泛使用使人们认识到B细胞缺陷对CD4+ T细胞功能的下游影响是感染风险增加，包括PJP。Zalmanovich等人报告在一项非HIV阴性患者的多中心病例对照研究中，利妥昔单抗暴露与PJP独立相关（校正比值比，11.47；95%置信区间，1.50-87.74）。此外，大剂量甲氨蝶呤可能进一步增加PCNSL患者发生PJP的风险。综合来看，糖皮质激素、利妥昔单抗、大剂量甲氨蝶呤和强化PCNSL方案的其他组成部分可能产生累积免疫抑制效应并增加PJP易感性。
临床表现、影像学与诊断
PJP的主要临床表现包括发热、干咳、呼吸困难和弥漫性间质性肺炎，与其他类型肺炎的临床表现无明显差异。肺部听诊通常正常，但重症肺炎病例可能闻及散在啰音，伴有急性呼吸困难的胸膜炎性胸痛可能提示气胸存在。HIV感染患者通常表现为亚急性病程，而非HIV感染患者常表现为更急性和更严重的临床表现，以快速进展和突发急性呼吸衰竭为特征，预后较差、死亡率较高且合并感染风险增加。
尽管没有PJP特异性影像学特征，高分辨率计算机断层扫描（CT）被认为是检测和鉴别免疫受损患者间质性和弥漫性肺实质病变最可靠的工具。PJP的特征性影像学表现包括双侧磨玻璃影（GGO），主要分布于肺门周围区域；也可能出现实变和囊性病变。然而，与AIDS患者相比，发生PJP的非AIDS患者通常表现为更弥漫的GGO和更少的囊性病变。此外，在接受含利妥昔单抗方案的患者中，PJP应与利妥昔单抗相关间质性肺病进行鉴别，因为其临床和影像学特征可能重叠。
P. jirovecii无法在体外常规培养，因此微生物学诊断依赖于在呼吸道标本中检测病原体。常规显微镜检查可显示滋养体或包囊形式，但敏感性有限且判读需要专业知识。免疫荧光是最敏感的显微镜方法，而基于聚合酶链反应（PCR）的检测方法，特别是实时qPCR，提供显著更高的分析敏感性。定量结果可能有助于区分活动性PJP与定植，但各实验室的检测阈值尚未标准化。在非HIV感染患者中，真菌载量可能较低，因此结果应结合宿主因素、临床进展和影像学发现进行解读。
欧洲白血病感染会议（ECIL）诊断建议支持将免疫荧光和实时PCR用于常规评估，并确定支气管肺泡灌洗液为首选标本，因其诊断产出率较高。然而，在快速进展的呼吸衰竭患者中，支气管镜检查可能不安全或不切实际。当支气管肺泡灌洗不可行时，可考虑诱导痰液和其他无创获取的呼吸道标本，但阴性结果，尤其是上呼吸道标本的阴性结果，不能完全排除非HIV感染患者的PJP。血清1,3-β-D-葡聚糖是有用的辅助检测而非病原体特异性确认。阴性结果降低PJP的可能性，而阳性结果需谨慎解读，因为其他真菌感染也可产生相同发现。宏基因组下一代测序（mNGS）可能有助于选择诊断困难或混合感染的病例，但应补充而非替代靶向显微镜检查和PCR。免疫受损患者中合并感染也很常见，支气管肺泡灌洗有助于识别替代诊断和合并感染。
实用诊断因此整合了以下要素：（1）免疫抑制宿主中相符的症状；（2）胸部CT表现如双侧GGO、网状改变或小叶间隔增厚；（3）在呼吸道标本中检测到P. jirovecii，最好通过经验证的分子或显微镜方法。欧洲癌症研究和治疗组织/美国真菌病研究组教育与研究联盟（EORTC/MSGERC）定义将确诊PJP（基于相符疾病伴显微镜下病原体展示）与可能PJP（结合适当宿主和临床放射学标准，伴qPCR检测到P. jirovecii DNA和/或血清β-D-葡聚糖阳性，并合理排除其他侵袭性真菌感染）进行区分。
预防
尽管PJP预防在HIV患者中已充分确立，非HIV患者的预防指征取决于基础疾病和免疫抑制治疗。在HIV患者中，PJP发生与循环CD4+ T细胞计数低于200个/微升之间存在强相关性。因此，当HIV阳性个体CD4+ T细胞计数低于200个/微升或CD4+ T细胞百分比低于14%时，推荐使用甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMX）预防。尽管CD4+ T细胞计数阈值在非HIV感染患者中的适用性和准确性仍不确定，但这些阈值仍可与其他风险因素一起指导预防决策。
2016年ECIL指南概述的PJP预防主要适应症包括急性淋巴细胞白血病、异基因造血干细胞移植、阿仑珠单抗治疗或氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗联合治疗、泼尼松等效剂量≥20毫克/天持续>4周的长期糖皮质激素治疗，以及儿童原发性免疫缺陷。初级预防通常应在治疗相关免疫抑制期间持续进行。在非HIV感染患者中，CD4+ T细胞计数恢复至>200个/微升本身并不能确定可以安全停用预防措施，还应考虑持续治疗和其他免疫抑制风险因素。
2014年澳大利亚和新西兰共识指南建议，对于接受含泼尼松龙16-25毫克/天或地塞米松≥4毫克/天至少4周的化疗方案的实体瘤患者，以及接受脑部恶性肿瘤强化治疗的患者，应考虑PJP预防（C级推荐）。当计划的糖皮质激素剂量和持续时间符合这些标准时，PJP预防应在糖皮质激素治疗开始时即启动，而非暴露4周后。预防应在糖皮质激素停用后至少持续6周，对于接受持续化疗的患者可能需要延长。有PJP既往发作史且存在持续免疫抑制的患者可考虑终身预防。
欧洲临床微生物学和感染病学会免疫受损宿主感染研究组（ESGICH）共识建议，在接受抗CD20单克隆抗体和同步化疗的患者中考虑抗肺孢子菌预防，特别是在泼尼松等效剂量≥20毫克/天持续至少4周的同步糖皮质激素治疗存在时。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南同样支持对接受长期大剂量糖皮质激素的患者进行预防，并明确推荐接受TMZ联合放疗的患者进行PJP预防，持续至治疗相关淋巴细胞减少症恢复。
综合来看，这些数据支持风险适应性的解读而非对所有脑肿瘤患者采用单一通用预防阈值。当代TMZ-RT队列中报告的平均PJP发病率低于1%，但这些估计可能部分反映了预防措施的使用。TMZ产品说明书要求在同步TMZ-RT期间进行预防。此外，风险可能集中在长期糖皮质激素暴露、显著淋巴细胞减少或额外免疫抑制治疗的患者中。同样，支持PCNSL预防的证据主要来自糖皮质激素、利妥昔单抗和强化化疗的已知效应，而非前瞻性脑肿瘤特异性阈值研究。因此，应遵循适用的产品说明书要求，而在这些情况之外的决策应整合累积免疫抑制、治疗持续时间、既往PJP史和预防药物的潜在毒性。
TMP-SMX是成人和儿童PJP预防的一线药物。2016年ECIL指南推荐预防方案包括单强度片剂每日一次（80/400毫克）、双强度片剂每日一次（160/800毫克）或双强度片剂每周三次。尽管缺乏定义实体瘤患者最佳给药策略的大规模研究，这些方案在临床实践中常外推至该人群。对TMP-SMX不耐受或有禁忌证的患者可使用替代预防药物，包括喷他脒、阿托伐醌和氨苯砜。
对于已确立预防指征的患者，应立即启动PJP预防，除非有禁忌证，否则以TMP-SMX作为一线药物。额外的风险分层不应延迟预防。对于无明确指征的患者，决策应考虑糖皮质激素暴露、淋巴细胞减少和其他免疫抑制治疗，并在治疗变化时重新评估。
治疗
由于未经治疗的PJP可快速进展并致命，临床高度怀疑时应立即启动经验性治疗。治疗不应在等待确定性诊断确认时延迟，因为即使在启动PJP特异性治疗后，肺孢子菌包囊仍可能在呼吸道标本中持续存在数天。当前临床指南一致推荐TMP-SMX作为PJP一线治疗。2014年澳大利亚和新西兰共识指南推荐TMP-SMX总日剂量为15-20毫克/公斤/天（基于甲氧苄啶（TMP）成分），口服或静脉给药，分三至四次，持续21天。轻至中度感染可接受静脉或口服TMP-SMX。重症病例推荐静脉注射TMP-SMX，并根据肾功能调整剂量。即使患者既往接受过TMP-SMX预防，TMP-SMX对PJP治疗仍然有效。
2016年ECIL非HIV感染血液病PJP治疗指南推荐使用Miller分级系统作为评估该人群疾病严重程度的更合适工具。这些指南推荐TMP-SMX剂量为15-20毫克/公斤/天（TMP）和75-100毫克/公斤/天（SMX），持续≥14天作为一线治疗，标准治疗持续时间为3周。然而，在轻度病例中，最短持续时间可为2周。
对TMP-SMX不耐受或有禁忌证的患者，替代治疗方案包括克林霉素联合伯氨喹、氨苯砜联合TMP、阿托伐醌或喷他脒。ECIL指南确定克林霉素联合伯氨喹为首选替代方案，尽管非HIV人群中的比较证据仍然有限。治疗最初几天临床症状可能恶化，因此应在1周后评估治疗效果。当无临床反应时，应考虑重复胸部影像学和额外微生物学评估，包括临床可行时的支气管肺泡灌洗，以识别治疗失败、替代诊断或合并感染。成功治疗后，在临床相关免疫抑制持续存在时，通常推荐继发性PJP预防，持续时间根据免疫恢复和持续治疗暴露个体化，继发性预防的首选和替代治疗选项与初级预防相同。
辅助糖皮质激素在非HIV相关PJP中的作用仍不如HIV相关疾病明确。2025年一项针对重症非HIV PJP患者的多中心随机试验未显示28天死亡率的统计学显著降低，尽管部分次要结局倾向于辅助糖皮质激素治疗。由于许多脑肿瘤患者已在接受糖皮质激素，针对PJP的启动或升级应根据呼吸严重程度、竞争性诊断和专科评估进行个体化。
证据缺口与未来方向
当前文献的主要局限性在于缺乏旨在定义脑肿瘤特异性PJP风险阈值的前瞻性研究。现有研究在肿瘤类型、糖皮质激素暴露、预防实践、PJP定义和随访持续时间方面存在差异。因此，低人群水平发病率估计可能掩盖高风险亚组，且当前预防建议在很大程度上依赖外推证据而非脑肿瘤特异性前瞻性数据。未来研究应致力于在前瞻性队列中验证风险分层方法，评估CD4+ T细胞计数阈值在脑肿瘤人群中的预测价值，并确定最优预防持续时间和停药标准。
