热1,3-偶极环加成/还原模块化构建三唑膦（ClickPhos）配体库及其在二氯杂芳烃Suzuki–Miyaura交叉偶联中的C5区域选择性

《Organic Chemistry Frontiers》：A new route for the synthesis of triazole phosphine ligands for regioselective Suzuki–Miyaura cross-coupling reactionsOpen Access

　　

本文描述了一种简便高效的三唑基膦（ClickPhos）配体构建方法：由炔基膦氧化物（alkynylphosphine oxides）与叠氮化物（azides）经1,3-偶极环加成（1,3-dipolar cycloaddition）后，再进行膦氧化物还原（phosphine oxide reduction）获得。该序列可进行一锅串联（telescoped）并平行化实施，从而提供具有不同空间、电子和半不稳定配位特性（steric, electronic, and hemilabile coordination character）的配体库。在该热反应方案中同时形成两种区域异构ClickPhos配体具有优势，因为可获得更多样化的配体库。研究人员合成了超过30种具有不同空间和电子特性的独特ClickPhos配体。将其用于多种相同卤代杂芳烃（identically halogenated heteroarenes）（例如3,5-二氯哒嗪（3,5-dichloropyridazine））的Suzuki–Miyaura交叉偶联（Suzuki–Miyaura cross-coupling）时，观察到对更远端卤素（more distal halide）（例如C₅）的高位点选择性（site selectivity），优于商业配体（commercial ligands）的性能。

一、研究背景与问题。金属催化交叉偶联是现代有机合成中构建复杂分子的重要策略，其中区域选择性（regioselectivity）指在具有相同官能团的不同位点间优先形成某一特定键。配体框架可通过调控金属催化剂的稳定性、活性和选择性深刻影响交叉偶联反应。三唑基膦配体（ClickPhos）由Zhang等报道，三唑环易于通过1,3-偶极环加成制备，并可提供空间、电子和半不稳定配位环境。然而，该类配体在合成应用上仍研究不足。传统ClickPhos合成通常先形成三唑环，再经碱（如LDA、nBuLi）和氯膦引入膦基；该路线涉及亲电氯膦、强碱与三唑共同存在，易导致副产物，且通常需两当量氯膦，在空间位阻位点引入膦效果差或不能进行，并且仅提供单一区域异构体，限制了配体库构建。因此，需要发展更稳健、模块化且可同时获得多种区域异构体的合成路线。研究人员提出炔基膦氧化物与叠氮化物热1,3-偶极环加成后还原的汇聚式路线：先将膦基引入，避开支链三唑碱性氮的干扰；炔较三唑更酸，更易官能化；环加成无需金属催化；热反应可同时得到两种区域异构ClickPhos配体。该研究合成了超过30种ClickPhos配体，并将其用于二氯杂芳烃的区域选择性Suzuki–Miyaura交叉偶联，发现大位阻ClickPhos配体对远端C–Cl键具有高选择性，部分优于商业配体，表明ClickPhos平台在选择性交叉偶联中具有潜力。

二、关键技术方法。商业醛经Corey–Fuchs同系化制末端炔，再与二烷基氯膦反应并氧化得炔基膦氧化物；叠氮由溴化物经S_N2或由苯胺经重氮化/连续S_NAr制备。炔基膦氧化物与叠氮热1,3-偶极环加成（N-烷基叠氮150 °C；N-芳基叠氮110 °C并补加），随后以Cl₃SiH/甲苯85 °C还原得ClickPhos，并实现一锅串联；产物以质量导向液相色谱（MDLC）分离。配体评价采用高通量实验（HTE），以3,5-二氯哒嗪等二氯杂芳烃与商业膦比较，并用DFT计算C₃/C₅氧化加成自由能。无样本队列。

三、研究结果。Preparation of alkynylphosphine oxide and azides（炔基膦氧化物和叠氮化物的制备）：通过商业醛的Corey–Fuchs同系化、末端炔去质子化后与二烷基氯膦亲核取代并以H₂O₂淬灭，制得炔基膦氧化物；叠氮由相应溴化物经S_N2或由苯胺经重氮化和连续S_NAr一锅制备，结论是两类底物可由商业试剂模块化获得。

Preparation of triazole phosphine oxides（三唑膦氧化物的制备）：通过热1,3-偶极环加成筛选N-烷基与N-芳基叠氮。N-苄基和N-正辛基叠氮需150 °C，N-芳基叠氮需110 °C且在1 d后补加以避免热分解；反应同时生成两种区域异构体。多数底物略偏C₄-膦氧化物，原因可能是四面体磷中心空间效应较大，占据邻近未取代氮的较不拥挤位置。N-4-氟苯基叠氮显示区域选择性显著变化；N-4-甲氧基苯基叠氮的区域选择性可达10∶1（偏C₄-膦氧化物），给电子甲氧基提高叠氮HOMO能量，增强其与炔LUMO的相互作用。其他膦取代基（nBu、Cy、tBu）及大位阻炔底物（Cy、tBu、蒽、萘）可得70–90%产率，这些加合物难以通过传统先成三唑后装膦的方法获得或产率低；X射线晶体学分析验证了区域异构体结构。结论是热环加成可同时获得两种区域异构三唑膦氧化物，并拓展了传统方法难以实现的大位阻配体结构空间。

Preparation of ClickPhos ligands via reduction（经还原制备ClickPhos配体）：通过比较还原条件，发现Cl₃SiH单独即可稳健地将膦氧化物还原。优化条件为Cl₃SiH/甲苯85 °C反应20 h（部分40 h），适用于快反应nBu和慢反应tBu底物；多数底物无副反应或转化减速，2a–2s产率90–99%，2t–2ae近定量，个别芳基叠氮底物产率略降。以N-苄基叠氮与苯基炔基膦氧化物进行一锅环加成-还原，可以约80%产率得到相应ClickPhos；区域异构膦配体可通过MDLC分离。结论是建立了高效还原及一锅串联方法，可快速构建并分离ClickPhos配体库。

Investigation of ClickPhos in regioselective cross-coupling（ClickPhos在区域选择性交叉偶联中的研究）：以3,5-二氯哒嗪为模型底物，利用HTE在无水、50 °C条件下筛选以减少双官能化。商业配体中，多数双齿膦和小位阻缺电子单膦偏C₃，DPPF的C₃选择性最高（13∶1）；大位阻富电子单膦偏C₅，QPhos最高（1∶9.3）。ClickPhos系列中，最小且最缺电子的2z、2b、2f的C₅选择性最低；2n和2o因环己基较异丙基位阻更大而优于2h和2i；含2,6-二甲氧基苯基或甲氧基萘基三唑取代的2q、2l、2ac、2k、2ab、2p偏C₅（1∶3–1∶5）；含蒽基或tBu₂P的2m、2ad、2r、2s、2ae的C₅官能化最高（1∶>9），其中2s和2ae达1∶23，优于所考察商业配体及Dai和Neufeldt等报道。增加甲氧基数目未进一步提高C₅选择性（2ad对2r、2s对2ae）。在升温且有水条件下，2s仍以70%产率保持1∶26比例。计算表明，氧化加成在C₅较C₃具有更大偏好（C₃–C₅的ΔΔG大于4 kcal mol^?1），与实验结果一致。进一步测试2,3-、2,4-、2,5-和3,4-二氯吡啶：2,3-二氯吡啶中DPPF偏C₂（131∶1），其他配体亦偏C₂，ClickPhos中2r和2s生成C₃产物最多但仍强偏C₂（约2∶1）；2,5-二氯吡啶趋势类似；2,4-二氯吡啶结果与3,5-二氯哒嗪相近，DPPF和PPh₃偏C₂，其余配体生成C₄产物，2r和2s生成非C₂产物最多；3,4-二氯吡啶大多数配体主要生成C₄产物。结论是大位阻ClickPhos配体可高效活化高键解离能（BDE）的C–Cl键，在挑战性二氯吡啶底物中优于商业膦配体，但相对Neufeldt等NHC配体仍有不足。

讨论部分总结。配体结构与二氯杂芳烃区域选择性的关系可由Neufeldt等的前线分子轨道研究解释：3,5-二氯哒嗪的LUMO在C₅系数大于C₃；大位阻富电子膦配位的钯催化剂具有高能σ型HOMO，易与C₅的LUMO作用而发生氧化加成；双齿膦配位的钯催化剂具有π对称HOMO，与氮及C₃作用而促进C₃氧化加成；小位阻膦可通过2∶1配体/金属比或较小位阻允许第二分子配位，从而成为双齿配体的功能等价物。ClickPhos结果与之相符：空间位阻是主要控制因素，三唑部分已足够富电子，进一步增加电子密度未提高C₅选择性。计算亦表明催化剂复合物存在金属-芳环半不稳定键，阻止其他配体在金属中心结合，并支持大位阻单膦优先C₅官能化。

结论（原文Conclusions）汉译：综上所述，研究人员通过炔基膦氧化物与叠氮化物的热促进1,3-偶极环加成，随后以Cl₃SiH还原所得三唑膦氧化物，合成了一组ClickPhos配体库。该方法以中等至优异产率生成两种三唑膦氧化物区域异构体，并能够获得传统方法难以实现的大位阻配体。研究人员以3,5-二氯哒嗪及一系列其他二氯吡啶为底物，将合成ClickPhos配体的区域选择性与商业配体进行了评价。大位阻ClickPhos配体在活化具有高BDE的C–Cl键方面优于位阻较小的配体，这一优势在ClickPhos系列内部以及商业配体比较中均成立。由于能够调节空间、电子及半不稳定结合特征（通过N-芳基/苄基和C-芳基），ClickPhos平台具有高度前景。