非硅基双环仲胺有机催化剂在低负载量下实现醛的不对称α-氯化反应

《Tetrahedron Chem》：Asymmetric α-chlorination of aldehydes at low catalyst loading using a nonsilyl bicyclic secondary amine organocatalyst

　　

手性仲胺催化的醛不对称α-官能团化是研究广泛且合成价值高的方法学之一。然而，催化剂因与亲电试剂发生副反应而降解，会显著限制催化循环效率，通常需要较高的催化剂负载量。本研究报道了一种非硅基双环仲胺有机催化剂在0.1 mol%的低负载量下催化醛的不对称α-氯化反应。以N-氯代丁二酰亚胺（NCS）作为亲电氯源，在丙酸和水存在下，一系列脂肪族和功能多样性的醛可高效进行不对称α-氯化反应，得到相应的氯醇产物，分离产率最高达93%，对映体过量（ee）最高达90%。低催化剂负载量实现了高催化效率，转化数（TON）最高可达930。该方法的应用实用性通过克级规模合成进一步验证，仅使用2 mg催化剂即可获得84%产率和90% ee的目标氯醇产物。此外，所得氯醇产物可方便地转化为有价值的手性环氧化物。本研究凸显了非硅基双环仲胺有机催化剂在其他亲电试剂存在下，于低负载量条件下实现醛不对称α-官能团化的潜力，从而为有价值的手性砌块提供了一种实用、可规模化且潜在可持续的合成途径。

研究背景与研究目的

不对称有机催化已成为合成手性富集分子的一种强大且环境友好的策略，广泛应用于手性药物、天然产物及其他生物活性化合物的制备。其中，手性仲胺催化的醛不对称α-官能团化是研究最深入且合成价值最高的方法学之一。然而，该催化策略的实际应用常受限于催化剂与亲电试剂之间的副反应，导致催化剂不可逆失活，显著降低催化循环效率，因此往往需要较高的催化剂负载量。例如，在醛的不对称α-胺化反应中，仲胺有机催化剂可直接与偶氮二甲酸二烷基酯反应形成不可逆的亚胺；而在醛的不对称α-氯化反应中，仲胺催化剂可与N-氯代丁二酰亚胺（NCS）直接反应，通过Grob型碎片化路径不可逆地形成吡咯啉。

不对称碳-卤键形成是有机合成中的重要转化，手性有机卤化物可作为复杂分子合成的宝贵砌块。特别是通过烯胺催化实现的醛有机催化α-卤化反应备受关注。已有多种氯化试剂被用于醛的不对称α-氯化反应，包括氯化醌、三氯甲磺酰氯、SOMO催化条件下的LiCl以及电催化条件下的CuCl₂。此外，廉价易得的N-氯代邻苯二甲酰亚胺（NCP）和NCS也被用于这一重要转化。Christmann课题组报道了使用硝基-N-氯代邻苯二甲酰亚胺（NO₂NCP）结合手性咪唑啉酮催化剂（5 mol%）的方法；Burés课题组开发了使用Hayashi–J?rgensen催化剂（2–5 mol%）并在六氟异丙醇（HFIP）中缓慢加入NCP的相关方案；J?rgensen课题组则展示了使用NCS和手性2,5-二苯基吡咯烷（10 mol%）实现醛的不对称α-氯化反应。

研究人员此前曾报道使用非硅基双环仲胺有机催化剂，在0.1 mol%的低负载量和1当量丙酸存在下实现醛的不对称α-胺化反应。该体系展现的高催化效率促使研究人员探索能否将同一催化平台拓展至更具挑战性的醛不对称α-氯化反应，同时维持高效的催化循环。本研究报告了一种使用非硅基双环仲胺催化剂（0.1 mol%），在1当量丙酸存在下，以NCS为氯化试剂的醛不对称α-氯化方法。所开发的方案可实现高效催化，转化数（TON）范围为340至930。

主要关键技术方法

研究人员采用反应优化与条件筛选的方法，以3-苯基丙醛为模型底物，NCS为氯源，非硅基双环仲胺有机催化剂3a为催化剂，在室温下进行反应。通过系统地改变溶剂种类（如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙醚、甲苯、甲醇、乙腈、水）、水的用量、酸添加剂种类（丙酸、乙酸、苯甲酸）及其当量，确定了最优反应条件。随后，研究人员对多种仲胺有机催化剂（包括不同结构的非硅基双环催化剂3b、3c，Hayashi–J?rgensen催化剂3d、3e、3f，以及脯氨酸3g）进行了筛选比较。在确定最优条件后，通过扩展多种不同取代基的芳香醛和脂肪醛底物考察了底物适用范围，并通过克级规模实验验证了方法的实用性。

研究结果

反应条件优化

以3-苯基丙醛1a（1.5当量）与NCS 2a在催化剂3a（0.1 mol%）和丙酸（1当量）存在下于二氯甲烷中反应，经NaBH₄还原后得到氯醇4a，产率25%，对映体过量（ee）72%。将醛用量增至2.5当量并加入5当量水后，反应结果显著改善，4a的产率提升至85%，ee为87%。溶剂筛选表明甲苯效果最佳，产率82%，ee达90%。进一步研究发现，使用5当量水时产率和ee均表现良好（82%，90%），增加至10当量水时产率升至86%，ee保持88%。酸添加剂筛选显示丙酸（1当量）为最优选择，乙酸和苯甲酸效果略逊。丙酸用量为1当量时效果最佳，增至2当量或降至0.5当量均导致产率和ee下降。在纯丙酸中进行反应时产率仅58%，ee仅5%。

催化剂筛选

在最优反应条件下，研究人员测试了多种仲胺有机催化剂的性能。催化剂3a和3c表现最佳，分别以82%产率、90% ee（18小时）和80%产率、90% ee（18小时）得到产物4a。催化剂3b活性较低，仅得21%产率、76% ee（48小时）。Hayashi–J?rgensen催化剂3d和3f分别给出64%产率、-66% ee（15小时）和37%产率、-60% ee（36小时），对映选择性方向相反。催化剂3e活性极低，仅产生痕量产物，而脯氨酸3g在60小时内无检测到的转化。

底物范围考察

在最优条件下，研究人员考察了多种醛类底物的适用范围。对甲氧基苯基丙醛1b顺利反应，得到氯醇4b，产率87%，ee 89%；缺电子的对硝基苯基丙醛1c得到产物4c，产率71%，ee 85%。脂肪族醛也表现出良好的耐受性：庚醛1d得到4d，产率82%，ee 90%；十二醛1e得到4e，产率83%，ee 89%；异戊醛1f高效转化为4f，产率92%，ee 90%。含末端烯烃的醛1g得到产物4g，产率89%，ee 84%；含叔丁基二甲基硅氧基（OTBS）的底物1h顺利转化为4h，产率81%，ee 89%；苯氧基取代的醛1i高效转化为4i，产率91%，ee 89%。值得注意的是，含叠氮基团的底物1j也能兼容，得到产物4j，产率93%，ee 89%。苯乙醛1k得到相应产物4k，产率34%，ee 68%。

克级规模合成与应用转化

为展示方法的可规模化，研究人员以3-苯基丙醛1a（2.5当量）和NCS 2a（1.00 g）为原料，在仅2 mg催化剂3a（0.1 mol%）和1当量丙酸存在下于甲苯中室温反应，经22小时后得到1.06 g氯醇4a，产率84%，ee 90%。为进一步展示合成实用性，研究人员将氯醇4a（90% ee）用乙醇KOH处理，高效转化为相应手性环氧化物6a，产率75%，ee 89%。

结论与意义

总之，研究人员开发了一种使用NCS和低负载量（0.1 mol%）的非硅基双环仲胺有机催化剂3a，在丙酸（1当量）和水（5当量）存在下实现醛不对称α-氯化反应的方法。底物范围考察涵盖多种醛类1，相应α-氯化产物4的最高产率达93%，ee最高达90%。值得注意的是，低催化剂负载量使TON达到340至930，凸显了该方法的高催化效率。通过克级规模合成4a进一步验证了方案的实用适用性，仅使用0.1 mol%（2 mg）有机催化剂3a即获得1.06 g产物。此外，通过将氯醇4a转化为合成上有价值的手性环氧化物6a，展示了该方法的合成效用。总体而言，本研究凸显了有机催化剂3a在低负载量下实现醛不对称α-官能团化的潜力，可能促进其在相关不对称转化中的更广泛应用。