Noradamantane衍生物的合成策略与定向C–H官能化研究进展

《Tetrahedron》：Noradamantane, Adamantane’s Smaller Neighbor

　　

Noradamantane（三环[3.3.1.0^3,7]壬烷）是一种三环烃化合物，分子式为C₉H₁₄，具有C_2v对称性。正如其名称所示，它是金刚烷（adamantane）的亚甲基缩短类似物（methylene-shortened analogue），而金刚烷可能是有机化学中最常用的笼状化合物（cage compound）。本综述聚焦于仍较为罕见的Noradamantane衍生物的合成；由于母体碳骨架的几何结构，这些衍生物表现出与其金刚烷同系物（adamantane congeners）不同的性质。Noradamantane衍生物的合成策略包括：由单环化合物构建三环结构、双环化合物的闭环反应、金刚烷衍生物的环收缩反应、具有相同分子式的化合物的骨架重排反应，以及在Noradamantane骨架上进行的定向C–H官能化（directed C–H functionalization）反应。

Radim Hrdina的综述围绕Noradamantane（三环[3.3.1.0^3,7]壬烷）及其衍生物展开。研究背景方面，Noradamantane是分子式为C₉H₁₄、具C_2v对称性的三环烃，是金刚烷（adamantane）的亚甲基缩短类似物（methylene-shortened analogue）。其笼状骨架使取代基呈独特空间取向，刚性碳骨架可作为构建块和间隔基；3,7-二取代Noradamantane可视为邻苯二取代类似物，1,3-二取代物具手性并可一定程度模拟或替代间苯二取代物。其亲脂性与金刚烷类似物相当，但两者在C–H氧化反应中的反应性显著不同，碳正离子稳定性亦不同。Noradamantane衍生物可用于药物化学，如Rolofylline、noradamantane-methylene-amines，也可用于高能量密度化合物（HEDCs，high energy density compounds）和有机电致发光材料等。当前问题在于Noradamantane衍生物仍较罕见，且其骨架不利于通过无定向氧化获得确定取代模式；与金刚烷相比，Noradamantane的定向C–H官能化研究仅少量。该综述因此系统归纳Noradamantane衍生物的合成策略，并比较其与金刚烷同系物的性质差异。总体结论是：Noradamantane衍生物可由单环化合物构建三环结构、双环化合物闭环、金刚烷衍生物环收缩、同分子式化合物骨架重排以及Noradamantane骨架上的定向C–H官能化获得；这些策略为不同取代模式和手性构建块提供入口。其意义在于按反合成逻辑梳理分散的合成方法，为药物化学、材料科学及后续C–H官能化提供路线图。

关键技术方法（不超过250字）：该文为叙述性综述，未涉及原始实验或样本队列来源。方法学上以Noradamantane及其衍生物合成文献为对象，按骨架构建、跨环闭环、环收缩/扩环、骨架重排和定向C–H官能化分类归纳；比较典型反应类型与机理，包括Favorskii重排（Favorskii rearrangement）、Diels–Alder反应/热异构化、Wolff–Kishner还原（Wolff–Kishner reduction）、卡宾C–H插入、Grignard加成后氧化裂解、Baeyer–Villiger氧化（Baeyer–Villiger oxidation）、光化学脱羰、Burgess试剂（Burgess reagent）介导环收缩及Pd(II)-Pd(IV)催化C–H活化。

研究结果如下。“2. 通过构建Noradamantane骨架合成衍生物”：该部分归纳了从无环/单环前体、骨架重排、闭环及环收缩/扩环等构建三环骨架的工作，结论是骨架构建路线多元，但从简单单环前体构建的实例仍少。“2.1 由无环或单环化合物合成”：Meerwein和Schoch于1922年由Meerwein酯经去质子化、溴化氧化和烯醇负离子偶联首次制备取代Noradamantane骨架；2025年Yujiro Hayashi等用有机催化Michael反应、差向异构、分子内aldol反应及1,2-加成序列，以约80%产率、4:1非对映比（dr）和对映体过量（ee）>98%制得手性Noradamantane衍生物，形成三个C–C键和六个立体中心，其中五个受控。结论是可由简单前体制备手性Noradamantane，但实例少。“2.2 导致Noradamantane衍生物的骨架重排”：deltacyclane酸解经Br?nsted酸促进环丙烷开环及氢/烷基迁移生成C-2取代Noradamantane，经Wolff–Kishner还原得母体；升温可得noradamantane-1-ol，甲磺酸酯热解经retro-ene反应和1,2-烷基迁移得brendene/triaxane；4,9,7,8-tetrahydroindene经质子化、亲核捕获等制brexane/brendane，并实现Noradamantane多克级制备；brexane acetate经BF₃催化重排为noradamantane-2-acetate，并提出1,2-氢迁移、Wagner–Meerwein反应和1,3-氢迁移机制。结论是骨架重排可制备C-2取代物及母体。“2.3 通往Noradamantane衍生物的闭环反应”：卡宾3,7-跨环C–H插入制N-methyl-norazaadamantane及全碳Noradamantane衍生物；3-hydroxy-7-methyl Noradamantane经四步制3-vinyl-7-methyl衍生物；部分脱羧Meerwein酯经3,7-跨环闭环制3,7-二羧酸，Schmidt反应制3,7-二胺；全脱羧Meerwein酯二酮经保护、α-溴化、分子内亲核取代制2,3,6-三取代物；Weiss-Cook产物经Strecker反应、消除、还原、腈水解和缩合制四取代物；二酮还原闭环制3,7-二醇，光化学频哪醇偶联定量进行；金刚烷-2-one经Baeyer–Villiger氧化、还原和PDC氧化改进二酮合成；3,7-二醇制cryptands；二亚甲基化合物经氟代烷基自由基跨环环化；金刚烷-2-one经Grignard/MeLi加成、氧化C–C断裂、碱促进取代制3-acetyl Noradamantane；张力四环化合物为倒置碳几何首例，并与亲核试剂反应成1,3-金刚烷二取代物。结论是闭环策略可覆盖多种取代模式。“2.4 通往Noradamantane衍生物的环收缩和环扩环”：308 nm XeCl激光双光子激发金刚烷-2-one脱羰制Noradamantane，规模为1.5 mmol，对照实验证明双光子吸收必要；全氟金刚烷-2-one在254 nm气相辐解生成全氟Noradamantane和CO；全氟protoadamantanone同条件定量得产物；双降Noradamantane笼扩环仅有碳隧道理论研究和Wagner–Meerwein/Ritter反应用例；硼金刚烷桥头氧化/叶立德重排制3-醇；环状氨基甲酸酯经氮烯插入后强酸重排成亚胺盐，水解制3-甲醛和3-羧酸，并可扩环制1,2-二取代金刚烷杂环；亚胺盐还原制3-亚甲胺，用作环糊精客体；氨基醇经Burgess试剂温和环收缩；二金刚烷经Burgess环收缩制C₁₂H₁₆双降二金刚烷，经二醛、还原醇、柱层析分离后转化。结论是环收缩可把金刚烷衍生物转化为Noradamantane并扩展官能团耐受性。“3. 定向C–H官能化合成取代Noradamantane衍生物”：与金刚烷不同，Noradamantane不能借无定向氧化获得确定取代；仅两项研究，均用Pd(II)-Pd(IV)催化，将noradamantane-3-carboxylic acid转化为2-吡啶甲胺酰胺双齿导向基，在邻位亚甲基金属化，非对映比为1:1，桥连C–H不受影响；第一项C–H芳基化制2-aryl-3-noradamantane carboxylic acid，两非对映体合并收率68%；第二项为C–H乙酰氧基化。结论是定向C–H官能化仍少，但为多取代物和对映纯1,3-二取代手性构建块提供方向。

讨论部分强调烃化学不仅涉及燃烧和聚合物，而是研究C–C和C–H键及其形成和断裂机制，以创制具有不同结构、性质和潜在应用的新化合物；合成有机化学的基本目标之一是通过向已知或新型笼状化合物引入新取代模式，使目标官能团处于不同空间取向，Noradamantane化学是这一努力的一部分。研究结论翻译如下：烃化学不仅涉及燃烧和聚合物。它是一个多层面的领域，涉及碳–碳键和碳–氢键，以及这些键形成和断裂以创制具有不同结构、性质和潜在应用的新化合物的机制。在合成有机化学中，基本目标之一是通过向已知或新型（笼状）化合物引入新的取代模式，将所需官能团（取代基）置于不同空间取向。Noradamantane化学是这一努力不可或缺的组成部分。Noradamantane衍生物可通过若干方式制备：由单环化合物构建三环结构；双环化合物闭环；金刚烷衍生物环收缩；以及具有相同分子式的化合物骨架重排。随着定向C–H官能化方法的发展，研究人员可能很快能够合成用于所需应用的多取代衍生物。制备对映体纯衍生物仍是现代合成有机化学的长期挑战。