GBA1相关帕金森病认知衰退模式的多队列纵向探索性研究

《Annals of Neurology》：Understanding the Pattern of Cognitive Decline in GBA1-Related Parkinson's Disease: An Exploratory Longitudinal Multi-Cohort Study

　　

：目的：携带致病性GBA1变异（PDGBA1）的帕金森病（Parkinson's disease, PD）患者比无该变异的患者（PDGBA1_wildtype）具有更高的认知损害风险。迄今为止，关于PDGBA1认知衰退的模式和演变知之甚少。本多中心研究表征了PDGBA1的认知特征，重点关注纵向轨迹、各认知功能出现损害的组特异性时间点及其临床相关性。方法：在这项探索性纵向多队列研究（帕金森精准医学倡议[PPMI]、脑脊液β-淀粉样蛋白作为帕金森病认知功能障碍危险因素研究[ABC-PD]及帕金森病卓越研究国家中心[NCER-PD]）中，研究人员对546名健康对照（随访年限=2.9±4.3）、903名PDGBA1_wildtype（随访年限=4.4±4.2）和211名PDGBA1（随访年限=4.8±3.4）进行了标准化的综合神经心理评估。研究人员使用广义线性混合效应模型（generalized linear mixed effects models, GLMMs）评估了各认知领域在年龄和病程维度上的表现。研究人员进行了探索性潜在轨迹分析以识别潜在的认知亚组。时间至首次事件模型评估了临床相关表现损害（测试得分z≤?1.5，蒙特利尔认知评估[Montreal Cognitive Assessment, MoCA]<26）的风险，并通过扩展时间窗方法确定了认知损害的进程。结果：PDGBA1在基线时执行功能、注意力、视觉认知技能和记忆方面的表现均差于PDGBA1_wildtype，且在这些领域的衰退更为迅速和广泛。PDGBA1在病程中出现临床相关认知损害的风险增加。处理速度和视觉感知是PDGBA1中最早出现表现损害的认知功能，分别比PDGBA1_wildtype提前1.2和2.5个病程年。在PDGBA1组内，研究人员识别出一个认知快速衰退的亚组，该亚组更可能是男性患者、报告抑郁症状并携带严重GBA1突变。解释：与PDGBA1_wildtype相比，PDGBA1表现出加速的泛领域且更严重的认知衰退。ANN NEUROL 2026

论文解读文章

研究背景与问题

编码β-葡萄糖脑苷脂酶（β-glucocerebrosidase）的GBA1基因杂合变异被认为是帕金森病（Parkinson's disease, PD）最具临床影响力的遗传风险因素之一，在PD人群中的患病率为14.3%。致病性编码GBA1变异导致β-葡萄糖脑苷脂酶错误折叠，从而损害溶酶体介导的α-突触核蛋白降解。携带致病性GBA1变异的PD患者（PD_GBA1）较不携带该变异的患者（PD_{GBA1_wildtype}）表现出更早、更严重的运动和非运动症状起始。认知损害是PD中令人困扰且常被恐惧的非运动症状，PD_GBA1患者较PD_{GBA1_wildtype}有更高的进展为早期痴呆的风险。然而，目前对PD_GBA1认知特征的演变和时间进程的理解十分有限。既往仅有两项纵向研究全面考察了PD_GBA1的认知轨迹，报告了视觉认知、注意力、执行功能和记忆等领域更严重的衰退，但各认知功能损害的时间点和严重程度报告不一致，这引发了PD_GBA1究竟是独立临床表型还是PD_{GBA1_wildtype}加速变异的疑问。此外，既往研究多使用原始分数而非规范分数，且未系统评估认知表现是否跨越病理阈值。了解PD_GBA1中哪些认知功能衰退、何时衰退以及相对风险如何，将有助于早期识别易感患者以及改进和评估疾病修饰试验。本研究旨在（1）表征PD_GBA1、PD_{GBA1_wildtype}和健康对照随时间推移的认知领域衰退；（2）对认知衰退的临床相关性进行分类；（3）探索PD_GBA1在病程中认知领域损害的时间进程。

研究方法概述

这是一项纵向多队列研究，共纳入1660名参与者，包括211名PD_GBA1、903名PD_{GBA1_wildtype}和546名健康对照，来自三个队列：国际多中心帕金森精准医学倡议（PPMI）、德国图宾根大学医院的单中心ABC-PD研究以及卢森堡NCER-PD研究。研究人员通过选择评估等效认知功能的神经心理测试进行队列协调，将原始分数转换为规范值并平均为领域复合分数。遗传分析方面，PPMI采用全基因组测序（whole genome sequencing, WGS），ABC-PD采用Sanger测序，NCER-PD采用NeuroChip和靶向PacBio DNA测序及Sanger验证。统计方法上，研究人员使用线性混合模型（linear mixed models, LMMs）分析认知轨迹，以年龄和病程作为时间尺度；使用潜在轨迹分析（latent trajectory analysis）识别PD_GBA1内的认知亚组；使用二项回归和广义线性混合效应模型（GLMMs）评估临床相关损害的纵向概率；使用时间至首次事件模型（time-varying Cox回归）和扩展时间窗方法确定风险首次超过参照组的时间点（time of first deviation, TFD）。研究人员还通过k-means聚类算法识别了稳定时间窗（病程0-7年）以应对缺失数据机制。

研究结果

认知基线特征：与健康对照相比，PD_GBA1和PD_{GBA1_wildtype}在定势转换和学习方面均显著较差。PD_GBA1在延迟回忆和整体认知方面也较差，而PD_{GBA1_wildtype}在视觉构造方面较差。与PD_{GBA1_wildtype}相比，PD_GBA1表现出较慢的处理速度和下降的视觉感知。在损害比例方面，PD_GBA1中MoCA<26占30%，处理速度损害占35%。

探索性目标1：认知表现随时间的变化。以年龄为时间尺度时，PD_GBA1和PD_{GBA1_wildtype}在执行功能（语音流畅性和语义流畅性）、注意力（工作记忆和处理速度）、记忆（学习和回忆）及整体认知（平均z分数和MoCA）方面均比健康对照衰退更陡峭。PD_GBA1在辨别力和语言方面也衰退更陡峭。以病程为时间尺度时，PD_GBA1在语义流畅性、工作记忆、处理速度、视觉感知、学习、延迟回忆和辨别力以及平均z分数方面比PD_{GBA1_wildtype}衰退更陡峭。潜在轨迹分析在PD_GBA1组内识别出"缓慢"进展亚组（n=156, 74%）和"快速"进展亚组（n=55, 26%），快速进展者在平均z分数方面表现出显著更差的衰退。快速进展者更可能是男性、更常报告抑郁症状、更常携带轻度和严重GBA1突变，且更常属于PPMI队列。

探索性目标2：临床相关损害的纵向分类。在稳定时间窗内，以年龄为时间尺度时，两组PD组在执行功能损害概率方面均比健康对照增加更陡峭，PD_GBA1在注意力损害方面也增加更陡峭。以病程为时间尺度时，PD_GBA1在执行功能、视觉认知技能、记忆和整体认知的损害概率方面比PD_{GBA1_wildtype}增加更陡峭。

探索性目标3：PD_GBA1与PD_{GBA1_wildtype}临床损害的时间进程。时间至首次事件模型显示，PD_GBA1在执行功能、注意力、视觉认知技能和记忆方面表现出显著更高的临床相关损害风险。限制平均生存时间显示，PD_GBA1比PD_{GBA1_wildtype}早0.9至2.5个病程年经历认知测试损害。扩展时间窗分析显示，PD_GBA1中最早的风险升高出现在处理速度和视觉感知（TFD=4-5年），其次是延迟回忆、定势转换、视觉构造和MoCA<26（TFD=6-7年），平均z分数（TFD=10-11年），以及学习和语义流畅性（TFD=12-13年）。

讨论与结论

PD_GBA1在多个认知领域表现出广泛且临床上相关的认知衰退，风险从诊断后4至5年开始增加，提示PD_GBA1既是PD_{GBA1_wildtype}的加速变异，又具有部分独特的认知表型。该认知特征类似于路易体痴呆（dementia with Lewy bodies, DLB），而致病性GBA1变异正是DLB的最高风险因素之一。快速进展亚组的识别提示遗传、人口学和神经精神因素可能调节PD_GBA1的认知轨迹。处理速度的早期损害可能反映多巴胺能完整性，视觉认知技能的早期损害与PD_GBA1中更严重的后枕叶功能障碍和视觉幻觉易感性增加一致。记忆能力（延迟回忆和学习）的早期和更陡峭衰退提示至少部分由海马介导的编码缺陷。语义流畅性的更陡峭衰退可能反映PD_GBA1中更大的皮层受累。研究局限性包括GBA1变异检测能力因方法而异、神经心理测试组套不完全重叠、缺失值可能引入选择偏倚，以及探索性分析中多重检验可能增加假阳性率。结论：与PD_{GBA1_wildtype}相比，PD_GBA1表现出加速的泛领域且更严重的认知衰退。