遗传性视网膜疾病患者视觉功能与生活质量关联性的临床研究：基于视网膜遗传学中心的横断面分析

《Ophthalmic and Physiological Optics》：Association Between Quality of Life and Visual Function in Inherited Retinal Disease: A Cross-sectional Study in a Retinal Genetics Centre

　　

摘要 背景：遗传性视网膜疾病（Inherited Retinal Diseases, IRD）是英国劳动年龄成年人致盲的首要原因。新型疗法获批上市需明确视网膜功能的临床测量指标与患者自评视觉残疾之间的关系。本研究旨在探讨遗传性视网膜疾病患者视觉功能与生活质量之间的关联，以确定有意义的健康结局。 方法：本研究为一项横断面研究（ISRCTN24016133），纳入单基因视网膜疾病患者。采用经心理测量学验证的问卷评估视觉相关及健康相关生活质量，包括：视觉功能问卷-25（Visual Function Questionnaire-25, VFQ-25）、低亮度问卷（Low Luminance Questionnaire, LLQ）及欧洲五维健康量表（EuroQoL-5D-5L）。视觉功能测量指标包括：采用ETDRS视力表和Moorfields视力表（Moorfields Acuity Chart, MAC）评估的最佳矫正视力（Best-Corrected Visual Acuity, VA）、低亮度视力（Low Luminance VA, LLVA）及暗视微视野检查（mesopic microperimetry）。 结果：共招募25例患者，中位年龄30岁（四分位距23–48岁），80%为男性。LLQ得分低于VFQ-25，且天花板效应和地板效应更少。微视野检查是VFQ-25和LLQ得分的唯一显著预测因子（分别p = 0.04，R2 = 37%；p = 0.01，R2 = 54%）。其他视觉功能测量指标与问卷得分之间未见显著关联。线性混合模型分析显示，较好眼与较差眼对问卷得分的预测价值无显著差异（β = 2.14，SE = 4.88，p = 0.35）。EQ-VAS得分与VFQ-25或LLQ结果之间无显著相关性（ρ ≈ 0，p > 0.90）。 结论：微视野检查是遗传性视网膜疾病中与患者相关的测量指标。本研究向监管机构等利益相关方展示了视觉功能测量指标如何转化为患者的生活质量改善。 临床试验注册号及注册日期：ISRCTN24016133（http://www.isrctn.org/），2022年8月17日。

遗传性视网膜疾病视觉功能与生活质量关联性研究解读

一、研究背景与问题提出

遗传性视网膜疾病（Inherited Retinal Diseases, IRD）是英国劳动年龄成年人致盲的首要原因，涵盖超过270种遗传性疾病，绝大多数目前尚无有效治疗方法。既往研究已充分证实IRD对患者及其家庭造成沉重的疾病负担，并伴随抑郁和焦虑风险升高，整体生活质量显著下降。这类疾病主要影响儿童和年轻成人，由此产生深远的社会经济影响。

在IRD新疗法审批过程中，监管机构需要明确临床视网膜功能测量指标与患者自评视觉残疾之间的关联。常规临床实践和临床试验中使用的视觉功能与结构标准测量指标，可能无法真实反映患者日常生活中的视觉障碍。患者报告结局指标（Patient-Reported Outcome Measures, PROMs）虽由患者直接报告健康结局，但作为测量工具，其敏感性和特异性可能不足，易受混杂因素影响且重复性较差。美国食品药品监督管理局（FDA）已发布建议，要求在临床试验中采用以患者为中心的结局指标。然而，目前关于自报生活质量与传统视觉功能测量指标（如视力、微视野检查）之间关系的研究证据仍然有限。

基于上述背景，本研究旨在探讨IRD患者视觉相关生活质量与多种视觉功能参数之间的关联，深入理解患者自评视觉功能状况，并进一步探索视觉相关生活质量如何外推至健康相关生活质量。

二、研究设计与主要技术方法

本研究为视觉功能在遗传性视网膜疾病中的应用（Visual Function in Inherited Retinal Disease, VFIRD）研究的一部分，是一项在牛津眼科医院开展的前瞻性观察性横断面研究（ISRCTN24016133）。研究方案事先公开发表，遵循《赫尔辛基宣言》，获得英国国家医疗服务体系（NHS）健康研究管理局黑乡研究伦理委员会批准，所有参与者均签署书面知情同意书。

研究对象从牛津眼科医院专科视网膜遗传学门诊连续招募，纳入标准为双眼最佳矫正视力不低于6/60的非综合征型单基因IRD患者。研究采用的主要技术方法包括：按照ETDRS方案在4米距离先行屈光检查，随后采用标准ETDRS视力表及Moorfields视力表（MAC）测量最佳矫正视力（VA），MAC为改良版ETDRS视力表，采用高通高对比字母设计，背景为与视标平均亮度匹配的灰色；低亮度视力（LLVA）使用2.0对数单位中性密度滤光片测量；暗视微视野检查采用MAIA微视野计（Macular Integrity Assessment）在暗室中进行，使用标准10-2测试网格和4-2阈值策略，Goldmann III型刺激，刺激强度0–318 cd/m2，持续时间200 ms，背景亮度1.27 cd/m2。单眼微视野图采用开源软件合并生成双眼微视野测量值。

生活质量评估采用三份经心理测量学验证的问卷：视觉功能问卷-25（VFQ-25）、低亮度问卷（LLQ）和欧洲五维健康量表（EuroQoL-5D-5L）。统计方法包括描述性统计、偏Spearman秩相关系数、单变量及多元线性回归、线性混合模型分析，并采用Bonferroni校正控制I类错误，所有分析使用R软件（版本4.5.1）完成。

三、研究结果

参与者特征：共25例参与者符合纳入标准，1例因数据缺失被排除，最终24例纳入分析。大多数参与者就诊时已处于晚期视杆细胞主导型视网膜变性阶段。中位年龄30岁（四分位距23–48岁），80%为男性。

视觉功能与问卷测量特征：地板效应（最低可能得分）见于驾驶相关条目，天花板效应（最高可能得分）见于眼痛和色觉相关领域。VFQ-25和LLQ驾驶领域缺失应答率分别为52%和36%。EQ-5D VAS中位得分（四分位距）为85.0（75.0–85.0），疼痛和不适为问题最少的领域（5%，n = 1）。32%至45%的个体（n = 7–10）在焦虑、抑郁、自我护理或日常活动方面存在问题。

相关性分析：经Holm–Bonferroni校正后，调整后α水平为0.0033。所有偏相关系数均小于0.8。微视野检查与问卷综合得分相关性最强（LLQ和VFQ-25综合得分的ρ分别为0.62和0.57），最佳矫正视力（BCVA）与问卷得分相关性最低（LLQ和VFQ-25综合得分的ρ分别为0和0.06）。性别与任何变量均无显著相关性。

回归分析：单变量线性回归显示，问卷综合得分与双眼MAC、微视野检查、BCVA和LLVA呈正相关，年龄与问卷综合得分呈负相关。多元线性回归采用逐步回归法，排除BCVA后模型拟合更优。VFQ-25最终模型调整后R2 = 0.37，RMSE = 14.94；LLQ最终模型调整后R2 = 0.54，RMSE = 16.44。微视野检查是VFQ-25（β = 1.60，p = 0.04）和LLQ（β = 2.21，p = 0.01）综合得分的显著正向预测因子，年龄在LLQ模型中亦为显著预测因子（β = ?0.98，p = 0.02）。所有方差膨胀因子（VIF）均小于5，但LLVA（VIF = 4.97）和MAC（VIF = 4.55）接近阈值。较好眼与较差眼在预测VFQ-25综合得分方面无显著差异。

生活质量问卷得分间相关性：VFQ-25与LLQ综合得分呈强正相关（ρ = 0.88，p < 0.001）。EQ-VAS得分与VFQ-25或LLQ得分均无显著相关性（ρ ≈ 0，p > 0.90），提示EQ-VAS测量的是与视觉特异性问卷不同的独立构念。

四、讨论与结论

讨论部分总结：本研究发现微视野检查是视觉相关生活质量的最强预测因子，分别解释VFQ-25和LLQ得分变异的22%和25%。微视野检查结合标准视野检查原理与红外扫描激光眼底镜技术，可在黄斑中央40度范围内多个位点进行眼底追踪的视觉敏感性测量，更贴近IRD患者日常活动中遇到的视觉挑战。相比之下，ETDRS和MAC视力表测量的仅是在理想条件下的中心凹功能。逐步回归中排除BCVA后模型表现更佳，提示中心凹视力对预测问卷得分贡献有限，这与本队列中BCVA中位数（四分位距）为81（65–84）个字母、相对较好且未能反映视网膜成像所显示的疾病严重程度变异有关。较好眼与较差眼预测价值无显著差异，可能归因于IRD患者起病早、病程渐进，有充分时间适应和接受视觉损伤，以及该队列中双眼视觉损伤的对称性。EQ-5D与视觉相关生活质量相关性弱，提示IRD领域健康效用评估仍面临挑战。研究局限性包括男性占比较高、纳入标准限制视力优于6/60、自报问卷可能受心理因素影响等。未来需开展纵向研究以确定微视野检查变化与生活质量评分变化对应的临床意义阈值。

结论翻译：本研究确定微视野检查是遗传性视网膜疾病中与患者相关的测量指标。本研究呈现的临床证据向监管机构等利益相关方展示了视觉功能测量指标如何转化为患者的生活质量。低亮度问卷（LLQ）可能比广泛使用的视觉功能问卷-25（VFQ-25）更能反映视觉损伤程度。