血友病A凝血检测实践与指南依从性评估：荷兰血友病治疗中心回顾性质量研究

《Haemophilia》：Coagulation Testing Practices and Guideline Adherence in Hemophilia A: A Retrospective Quality Assessment of a Dutch Expertise Hemophilia Treatment Center

　　

： 背景：血友病A患者（PwHA）的凝血检测对于诊断、替代治疗监测、依从性评估及抑制剂检出是必需的。然而，关于检测实践的数据有限，且与指南推荐的符合程度尚不明确。 目的：描述成年PwHA的纵向凝血检测实践，评估指南依从性，并探讨当前检测实践的临床后果。 方法：对2014–2025年间在荷兰单一血友病治疗中心接受治疗的所有严重程度成年PwHA的凝血检测进行回顾性分析。患者特征、凝血检测项目、FVIII暴露情况及干预措施均以假名化方式从患者病历中提取。 结果：纳入重型（n = 31）、中间型（n = 31）及轻型（n = 131）血友病A患者。中位年检测率从轻型PwHA的0.6 [IQR 0.3–1.0]升至重型PwHA的2.3 [IQR 1.7–3.3]。年检测率从2020年前的1.7 [IQR 1.4–2.0]降至2020年起的0.7 [IQR 0.7–0.7]。三项指南的依从性均较低（依从性1%–38%）。检测最常见的临床后果为7/27（26%）接受艾美赛珠单抗治疗的PwHA的剂量调整，以及围手术期FVIII水平低于目标值的检出（术后即刻19/49，37%；术后前两日内46/136，34%）。FVIII水平低于目标值的干预中出血并发症发生率为13%，而水平处于目标范围内者为5%。 结论：PwHA的凝血检测率随时间推移而下降，指南依从性较低。鉴于过去十年血友病治疗的重大变革，亟需进一步讨论改进监测策略与指南。

论文解读文章：

一、研究背景与问题

血友病A（Hemophilia A）是一种X连锁隐性遗传性出血性疾病，由凝血因子VIII（FVIII）缺乏或功能异常所致。对于血友病A患者（PwHA）而言，凝血检测是诊断、监测替代治疗、评估治疗依从性以及检出抑制物的重要工具。然而，现有指南对凝血检测适应证的推荐较为有限：抑制物筛查的推荐主要基于患者终生抑制物风险以及特定暴露情境（如干预后、FVIII产品强化治疗）的研究证据，因此指南建议对暴露于FVIII浓缩物的PwHA进行终身定期筛查，并在上述暴露后追加筛查。但不同指南（如2013年UKHCDO指南、2020年WFH指南及2022年荷兰血友病指南）的推荐内容存在差异。对于其他检测适应证——如出血事件监测、围手术期治疗监测及常规预防治疗监测——关于检测时机和频率的循证指导尚属空白。总体而言，关于真实世界检测实践、指南依从性及监测临床影响的数据十分有限。因此，本研究旨在全面描述三级血友病治疗中心（HTC）中PwHA的纵向临床检测实践，并将其与国家和国际指南推荐进行比较，以识别实践中的差距，为现有指南的实施或修订提供依据。

二、研究设计与方法概述

研究人员在荷兰奈梅亨-埃因霍温-马斯特里赫特血友病治疗中心（HTC-NEM）奈梅亨院区开展了一项回顾性研究，纳入2014年1月至2025年8月期间在该中心接受治疗、年龄≥18岁、确诊为先天性血友病A（诊断时FVIII活性<40%且无抑制物）且接受治疗≥1年的患者，共193例PwHA，累计1,679患者年。数据提取采用CTcue（IQVIA，美国）软件，基于预设选择标准从病历中假名化提取凝血相关实验室检测结果（FVIII活性、抑制物检测、艾美赛珠单抗血浆浓度）、处方止血药物及医疗干预信息。研究包含三个组成部分：描述和探索PwHA的纵向凝血检测实践；评估对荷兰、WFH及UKHCDO三项指南的依从性；评估监测的临床后果（包括抑制物发生率、医生基于常规检测结果采取的行动，以及围手术期FVIII活性与治疗计划目标水平的比较）。数据分析使用Rstudio（2024.04.02）完成。

三、主要研究结果

3.1 研究队列

共纳入193例PwHA，其中重型31例、中间型31例、轻型131例。队列规模从2014年的112例增至2025年的167例，主要归因于轻型PwHA的增加（从72例增至113例）。重型PwHA中97%接受结构性预防性自我治疗，而轻型PwHA中96%无预防治疗且不进行自我治疗。

3.2 凝血检测实践

研究期间共进行1,907次凝血检测事件。年检测频率随血友病严重程度增加而升高：重型PwHA中位年检测频率为2.3 [IQR 1.7–3.3]，中间型为0.8 [IQR 0.5–1.8]，轻型为0.6 [IQR 0.3–1.0]。年检测频率随时间推移显著下降：2014–2019年间中位年检测事件为1.7 [IQR 1.4–2.0]，2020–2024年间降至0.7 [IQR 0.7–0.7]。检测率下降主要归因于轻型PwHA的定期监测和DDAVP试验减少、重型和中间型PwHA的药代动力学（PK）检测减少，以及各类PwHA的出血治疗和干预监测减少。值得注意的是，检测率下降并未伴随干预率和治疗出血事件率的下降。围手术期检测率下降部分归因于2020年前开展的两项临床研究（OptiClot研究和DAVID研究），但排除这些事件后，2014–2019年间的中位年围手术期检测率仍为2020–2024年间的5.1倍。此外，2020年前启动长效FVIII产品预防治疗的17例PwHA中15例（88%）接受了PK建模，而2020年后启动治疗的7例均未进行。23例重型PwHA和4例中间型PwHA在2020年后转为艾美赛珠单抗预防治疗，启动后第一年中位定期评估次数从每年1次[IQR 1–1]增至每年4次[IQR 3–5]。

3.3 指南依从性

对三项指南的依从性分析显示，各指南和血友病严重程度类别中偏离推荐检测实践的情况均较频繁，包括遗漏常规检测以及干预或强化治疗后未进行检测。对全部推荐的总体依从性：荷兰指南为32/84（38%），WFH指南为2/176（1%），UKHCDO指南为11/149（7%）。重型PwHA的定期检测依从性为18%（荷兰指南）和13%（UKHCDO指南）；非重型PwHA在FVIII浓缩物治疗情况下的定期检测依从性为73%（荷兰指南）和27%（UKHCDO指南）。干预后检测依从性为15%（荷兰指南）和10%（UKHCDO指南）；强化治疗后检测依从性为35%（荷兰指南）、21%（WFH指南）和11%（UKHCDO指南）。排除术后第一周后，中间型PwHA干预后至检测的中位时间为140天[IQR 51–203]，轻型PwHA为139天[IQR 70–297.5]；强化治疗后检测的中位时间在中间型为140天[IQR 53–254]，轻型为144天[IQR 54–283]。干预或强化治疗后检测的依从性在整个研究期间持续偏低，而定期评估的依从性随时间下降。

3.4 检测的临床后果

3.4.1 抑制物检出

4例PwHA检出阳性抑制物水平，826次抑制物检测中8次（1%）高于定量下限。2例为单次低水平抑制物（<0.6 NBU）且自行消退或未随访；另2例（1例中间型、1例重型）发展为持续多次检测的低反应性抑制物（0.6–5.0 NBU），均在无出血症状的常规检测中检出，分别于强化治疗后5个月和大手术后4个月检出，后自行消退。其中1例患者后续避免FVIII浓缩物暴露，改用按需活化凝血酶原复合物浓缩物（aPCC；FEIBA）治疗。

3.4.2 定期评估

880次定期评估检测事件中35次（4.0%）出现明确的临床后果，包括16例（1.8%）预防性给药剂量调整。FVIII剂量调整发生在235次定期监测事件中的6次（3%），含4次增加和2次减少；艾美赛珠单抗剂量调整更为频繁，发生在140次定期监测事件中的10次（7%），涉及27例接受艾美赛珠单抗治疗的PwHA中的7例（26%），含7次减量和3次增量。其他后果包括治疗转换（1例，0.1%）、计划额外检测（7次，0.8%）、抑制物检出（6次，0.7%）以及检出较既往记录更低的FVIII活性水平（5次，0.6%）。

3.4.3 围手术期FVIII活性检测的效用

118次干预（80次重大、38次非重大）共进行411次凝血检测事件，其中312次检测事件（76%）记录了目标FVIII活性水平。术前FVIII活性低于目标范围的比例为8%，术后即刻升至37%，术后前两天为34%，自术后第三天起更大比例检测值处于目标范围内。FVIII活性低于目标值的48次干预中出血并发症发生率为13%（6/48），而水平处于目标范围内的38次干预中为5%（2/38）。过度治疗在围手术期各阶段均有发生，术前最为频繁（18%），术后前五天为11%–12%。未发生血栓性并发症。

四、讨论与结论

研究讨论指出，2020年起检测频率的下降与COVID-19大流行时间吻合，疫情期间面对面咨询减少，且检测率未恢复至疫情前水平，提示实践发生了持续性改变。可能解释包括：限制检测环境下临床决策未受影响、FVIII活性单独不能准确预测出血风险导致其感知效用下降等。指南变更不太可能完全解释检测下降，因为WFH指南对定期监测的推荐存在模糊性。指南依从性持续偏低，与Batty等人的研究结果一致。关于检测后果，未观察到因未及时检测而导致可预防伤害的直接证据，仅2例PwHA出现非一过性低水平抑制物且无临床症状。定期评估检测仅4%伴有明确临床后果，但艾美赛珠单抗剂量调整在26%的用药患者中发生，提示当前基于体重的给药策略值得重新考虑。围手术期检测结果中较大比例偏离目标水平，尤其在术后72小时内，与既往荷兰研究一致，可能与术后早期FVIII清除率增高有关。尽管FVIII水平低于目标时出血率略高，但结果应谨慎解读，因出血未前瞻性记录，且检测可能促使治疗调整从而预防了潜在并发症。研究局限性包括单中心设计、回顾性设计无法进行因果推断、部分数据缺失（如重型PwHA的按需FVIII使用）、可能遗漏中心外检测事件，以及结果仅适用于成人PwHA。

结论部分翻译：对三级医疗中心的临床实践进行评估（包括其与临床有意义结局及照护标准的关系）对于定义有影响力的质量指标至关重要。传播这些发现可更广泛地改善患者照护。本研究代表了制定血友病凝血检测质量指标的初步步骤。近年来PwHA的凝血检测频率有所下降，且经常偏离国家和国际指南推荐。尽管如此，未观察到可预防伤害的明确证据，且最常见的检测相关后果之一——艾美赛珠单抗剂量调整——目前并非指南推荐。优化检测策略是必要的，以减少无实际意义的检测及相关成本，同时保留确保患者安全的检测，并且如艾美赛珠单抗减量所示，可能产生成本节约。本研究结果凸显了进一步评估真实世界监测经验的必要性，最终支持制定更统一的监测指南，并确认其在临床实践中改善出血结局的有效性。