《Haemophilia》：Shared Decision-Making in Haemophilia Involves More Treatment Differentiators in 2026
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摘要
引言：由于多种创新性治疗药物的出现，血友病治疗选择中的共享决策（shared decision-making）变得日益复杂且至关重要。这些治疗药物各具独特的优势与局限性，需要根据患者的个体需求进行个体化匹配。
目的：本研究旨在补充世界血友病联盟（World Federation of Haemophilia, WFH）共享决策工具，为临床医生在与患者讨论治疗方案时需要考虑的关键差异化因素提供最新更新。
方法：基于来自比利时和美国血友病治疗中心的3位具备成人与儿童血友病诊疗专长的医生的临床经验，研究人员撰写了一份血友病共享决策的叙述性框架。
结果：研究人员识别出15项差异化因素，包括治疗类别、治疗负担、疗效、安全性、监测需求、可及性，以及止血之外的更广泛的患者中心结局。
结论：将这些更新的治疗差异化因素与WFH工具联合使用，医生能够更好地与患者开展共享决策讨论，最终目标是为患者提供更加个体化和公平的医疗服务。
要点：
•血友病治疗选择数量的不断增加，要求对共享决策中的关键治疗差异化因素进行更新。
•这些差异化因素补充了现有的WFH共享决策工具，有助于医生开展更全面的共享决策讨论。
1 引言
血友病已从一种致命性疾病演变为一种管理良好的疾病，这得益于重大的治疗进展。凝血因子浓缩制剂的问世是一项重大突破。早期这些制剂仅有少数属性，包括剂量、药代动力学特征、安全性和免疫原性。新型因子浓缩制剂改善了安全性和半衰期，但在选择最优治疗时并未带来太多困难。此前，由于仅有因子浓缩制剂可用，共享决策的重要性较低。然而，采用不同技术的新疗法正不断涌现，涉及多种替代和非替代疗法，其中数种已获得监管批准。目前，没有任何单一方案能够治疗所有患者，每种治疗都具有独特的优势与劣势组合。
由于治疗手段日益多样化和复杂化，共享决策变得更加困难，使患者和临床医生的治疗选择复杂化。为支持共享决策，世界血友病联盟（WFH）推出了共享决策工具。为便于在新治疗类别之间进行比较，需要额外的差异化因素。因此，研究人员旨在通过提供医生在与患者讨论治疗方案时需要考虑的关键治疗差异化因素的最新更新，来补充当前的WFH工具。
1.1 方法学
基于来自比利时和美国血友病治疗中心的3位具备成人与儿童血友病诊疗专长的医生的临床经验，研究人员撰写了一份血友病共享决策的叙述性框架。目标是补充当前WFH共享决策工具，提供当前差异化因素的更新，而不试图对其进行量化。研究人员聚焦于长期预防性治疗，因此未纳入去氨加压素（desmopressin）或氨甲环酸（tranexamic acid），这些药物在按需治疗场景中具有重要价值。
2 结果
研究人员识别出与血友病共享决策相关的15项关键差异化因素：治疗类别、可逆性、机制偏离程度、治疗负担、止血疗效、药代动力学行为、实验室监测、单药治疗与联合治疗、治疗可及性、科学验证与临床经验、安全性、免疫原性、合并症影响、止血之外的患者相关获益，以及患者经验。
2.1 治疗类别
目前可用的治疗大致可分为三类：因子浓缩制剂、非因子治疗和基因治疗。因子浓缩制剂替代缺失的因子：血友病A中为因子VIII（FVIII），血友病B中为因子IX（FIX）。非因子治疗由多种技术组成，可细分为FVIII模拟物（FVIII mimetics）和再平衡制剂（rebalancing agents）。FVIII模拟物通过结合活化FIX和因子X来模拟FVIII的作用，而再平衡制剂通过抑制天然抗凝物质恢复血友病中的凝血酶生成。基因治疗是独立的不同治疗类别。当前基于腺相关病毒（AAV）的基因治疗旨在通过将功能性凝血因子基因拷贝（主要以游离体形式）插入患者肝细胞，诱导患者体内产生内源性缺失因子。
2.2 可逆性
治疗之间的一个重要差异是其可逆性，这决定了当新治疗被证明不令人满意时，患者切换回原有治疗的难易程度。因子和非因子治疗在启动后可以轻易停止，尽管某些产品具有较长的半衰期，例如艾美赛珠单抗（emicizumab），或具有持续效应，例如fitusiran。相比之下，基因治疗是唯一能够通过单次给药提供长期获益的治疗，或可能通过低频次重复给药实现。然而，该治疗的不可逆性引发了关于当前血友病A基因治疗反应持久性以及迟发性毒性可能性的疑问。基因治疗在某种意义上是不可逆的，因为遗传物质以低整合率持续存在，这与先前的认知不同，并且会引发对载体的免疫反应。
2.3 机制偏离程度
不同治疗对生理性凝血级联反应的干扰程度不同。干扰最小的选择是血浆来源的因子浓缩制剂。重组因子浓缩制剂干扰程度较小，因为有证据表明重组因子的修饰可能影响与血浆来源浓缩制剂相比的抑制物形成风险。此外，延长半衰期技术可能具有干扰效应。对于FIX，Fc技术对分布容积的影响程度小于聚乙二醇化或白蛋白融合技术。在血友病A中，efanesoctocog alfa通过消除与血管性血友病因子（VWF）的相互作用而更具干扰性。基因治疗导致内源性凝血因子的产生，尽管以修饰形式存在。FVIII模拟物更具干扰性，因为它们不受野生型FVIII相同控制机制的约束，但旨在模拟FVIII在凝血中的生理功能。再平衡制剂可被视为最具干扰性的治疗类别，因为它们不与FVIII或FIX相互作用，而是释放凝血酶生成的"刹车"。通过抑制天然抗凝物质，凝血酶生成和纤维蛋白凝块形成得以恢复。适配体（aptamers）如rondaptivon pegol干扰性最小，通过竞争性抑制VWF-FVIII相互作用来增强内源性FVIII水平，而不干扰凝血级联反应本身。
2.4 止血疗效
评估治疗的关键因素是其临床疗效。传统上，年化出血率（annualized bleeding rate）是主要结局指标。超长半衰期FVIII和延长半衰期FIX浓缩制剂、FVIII模拟物艾美赛珠单抗以及基因治疗往往具有比再平衡制剂更低的报告年化出血率，但应注意，目前缺乏头对头研究，研究间比较存在患者人群和研究设计差异等问题。由于许多治疗的年化出血率已经很低，需要更优的出血定义来更好地比较不同治疗。此外，许多止血之外的结局未被捕获。重要方面包括止血效应的可预测性和一致性、效应的稳定性以及起效速度。此外，不同治疗可能对出血类型产生不同影响。例如，在艾美赛珠单抗预防治疗下已有肌肉出血的报告。
除了临床疗效外，实验室和放射学结局指标可能变得更加重要。凝血酶生成与出血表型相关，可能作为比较不同治疗止血疗效的工具。然而，缺乏经过验证的可靠检测方法目前阻碍了其在临床实践中的采用。超声和MRI能够检测滑膜炎和早期关节损伤。放射学结局正越来越多地被纳入临床试验，以评估超越出血率的治疗疗效。
2.5 治疗负担
静脉给药的需求限制了因子治疗，给患者带来负担，有时需要中心静脉通路，这可能导致感染和血栓形成。相反，其他治疗通过皮下给药，或在基因治疗情况下仅需一次输注。未来甚至可能出现口服治疗。给药频率也存在显著差异，从concizumab的每日注射到fitusiran的每月或每两月一次注射，或基因治疗的单次输注。由于近期因子浓缩制剂半衰期延长，治疗负担已通过减少输注次数而降低。其他重要方面包括储存和复溶要求、皮下注射装置、注射体积和自我给药能力。需要低温储存的要求在资源匮乏环境中可能无法满足。再平衡制剂和第二代FVIII模拟物的注射装置为笔式注射器，而艾美赛珠单抗的给药目前更为繁琐。在一项近期可用性研究中，总体多数患者偏好concizumab笔式注射器而非其当前装置。有趣的是，在一项离散选择实验中，血友病患者愿意为便利性接受额外出血。最后，自我给药能力是一项重要属性，赋予患者更多自由。
2.6 药代动力学行为
除了给药频率外，药物的药代动力学特征对患者的日常生活可能具有重要影响。因子治疗以因子活性的峰值和谷值为特征，这在一定情况下提供了灵活性，但不像其他治疗那样提供持续保护。除了半衰期外，需要新的药代动力学指标来便于因子浓缩制剂的比较。一个指标是高于特定阈值的时间，在阈值为40%–50%的情况下，这转化为处于无血友病范围的时间。Efanesoctocog alfa是一种新型因子浓缩制剂的代表，在较长时间内具有高持续活性。其他重要考虑因素包括特定治疗剂量的可预测性，这受个体间和个体内变异性的影响；个体化需求及定期药代动力学监测，例如因子浓缩制剂；以及起效时间。某些治疗如因子浓缩制剂可立即达到完全效应。其他治疗需要负荷期，在此期间需要其他预防措施。
一些药代动力学考虑因素是因子特异性的。FIX是一种可以离开循环进入血管外空间的小分子，在组织损伤时形成可随时利用的因子储备库。延长半衰期FIX产品根据融合片段的不同而表现不同。FVIII的清除率因多种因素在个体间存在差异，包括内源性VWF水平、ABO血型和年龄，这解释了患者间回收率的差异。重要的是，efanesoctocog alfa通过将VWF的D'-D3结构域添加到重组FVIII分子上，干扰了与VWF的结合。最后，非因子治疗需要不同于为因子浓缩制剂开发的经典药代动力学工具的不同PK/PD模型。例如，靶点介导的药物处置解释了marstacimab和concizumab之间给药频率的差异。
2.7 疗效监测
监测需求是一把双刃剑。一方面，监测需要额外的实验室检测，包括药代动力学分析和定期随访。另一方面，它有助于更好地理解治疗效果，在疗效不足、手术和创伤情况下具有信息价值。这也通过提高患者对治疗局限性的理解来赋能患者。此外，当需要额外治疗时，理解药物效应对于选择适当的辅助治疗很重要。因子治疗需要密集监测，不同因子浓缩制剂之间实验室检测存在差异。基因治疗后的因子活性可通过一步法检测FIX和显色法检测FVIII来监测。在使用FVIII模拟物时监测FVIII水平更为复杂，需要显色法检测。再平衡制剂的监测在fitusiran中最为成熟，其中抗凝血酶水平与药物效应和血栓风险相关。Concizumab血浆水平在启动时测量以调整剂量。然而，尚无关于marstacimab监测的公开信息。最后，监测检测的可及性、成本、可靠性和复杂性可能影响化合物选择。
2.8 单药治疗与联合治疗
对于大多数当前治疗，辅助治疗对于处理出血和手术是必要的，因为它们不能完全纠正止血功能。在这些情况下，辅助因子浓缩制剂与预防方案联合给药。某些药物具有协同作用，而其他药物具有叠加效应。使用不同类型的治疗使情况复杂化，并可能使患者对何时使用何种治疗感到困惑。相比之下，因子治疗可用于预防和紧急治疗。可被视为单药治疗的其他治疗包括：基因治疗（因子水平正常化）以及可能的下一代FVIII模拟物。这些治疗可能是血友病首批完全无因子的治疗。突破性出血和手术处理在艾美赛珠单抗中已得到充分确立，但对于再平衡制剂，指导最优辅助因子治疗的证据仍然有限。
2.9 治疗可及性
治疗之间更实际的差异是它们在不同环境中的可用性。因子浓缩制剂广泛可用，但其他治疗的使用要么受到更多限制，要么完全不可用。尽管艾美赛珠单抗已证明有效，但许多血友病A患者仍无法获得该药物。2022年，艾美赛珠单抗在107个国家获批用于有抑制物的患者，在95个国家获批用于无抑制物的患者。对于基因治疗，报销是一个主要问题。Valoctocogene roxaparvovec曾在美国、德国和意大利可用，但于2026年5月退出市场。类似地，fidanacogene elaparvovec的进一步开发已暂停，etranacogene dezaparvovec在许多国家仍在进行监管谈判。近年来，三种再平衡制剂已获得批准：fitusiran、concizumab和marstacimab。此外，可负担性是一个重要考虑因素。大多数新型治疗对全球大多数血友病患者而言负担不起。因此，未来疗法应根据其降低治疗成本的潜力进行评估。真正的创新应通过为全球所有患者提供标准治疗来解决当前的健康不平等差距。
2.10 科学验证与临床经验
需要可靠的临床数据来权衡创新的获益与相关不确定性。科学证据的数量存在巨大差异。因子替代治疗的疗效得到数十年的试验、注册数据和临床经验的支持。对于艾美赛珠单抗，HAVEN和STASEY试验以及真实世界数据证明了有利的获益-风险比，即使在较长随访后也是如此。基因治疗在GENEr8、HOPE-B和BENEGENE-2试验中显示了初步疗效，尽管其中两种随后已退出市场。此外，野生型FIX AAV载体13年随访的结果令人鼓舞，表明基因治疗在大多数国家已经具有成本效益。然而，现在说基因治疗对所有患者都是终身确定性治疗还为时过早。正在进行的长期间期4试验结果仍有待观察。再平衡制剂有临床试验支持，但安全性、围手术期管理和儿童使用等问题仍不确定。包括WBDR、EUHASS和ATHN在内的注册系统在提供新治疗疗效和安全性的真实世界数据方面发挥关键作用。
此外，需要考虑指南。较新的治疗选择尚未纳入指南。而且，不同指南对治疗的评估有时存在差异。例如，艾美赛珠单抗在ISTH指南中仅被谨慎推荐用于血友病A患者的治疗，而在WFH指南中这一推荐更为强烈。
2.11 安全性
血栓形成风险与大多数治疗的作用机制密切相关。这在再平衡制剂中尤其值得关注，因为可能导致凝血酶过度激活。其他关注点特定于某些治疗类别。基因治疗可引起肝脏炎症，导致肝细胞破坏和基因产物丢失。为防止这种情况，需要及时使用高剂量类固醇治疗。在艾美赛珠单抗基础上使用活化凝血酶原复合物浓缩制剂（aPCC）治疗存在血栓事件和血栓性微血管病的风险，这是由于协同效应，尽管近期综述提示如果使用低于100 U/kg的剂量可能是安全的。Fitusiran可能导致肝酶升高，以及胆囊炎和胆囊结石。此外，长期缺乏FVIII可能存在风险，因为FVIII在血管生成和骨稳态中具有潜在作用。最后，某些产品可能存在未知的长期效应。在基因治疗的情况下，需要长期随访的4期数据来消除迟发性癌症风险的担忧。过去的惨痛教训，如与血浆来源产品相关的HIV感染，已教导血友病社区对这些潜在长期毒性保持谨慎。
2.12 免疫原性
此外，所有治疗都会引发一定程度的抗体产生。在因子浓缩制剂的情况下，抑制物很常见并阻碍进一步治疗，尤其是在血友病A中，需要旁路策略。通过免疫耐受诱导，部分患者可以根除这些抗体，但这成本高昂且负担沉重。相比之下，已报告抗药物抗体，但通常对艾美赛珠单抗和再平衡制剂的药效学没有影响。在下一代FVIII模拟物中也观察到抗药物抗体，但没有有意义的药效学影响。然而，鉴于数据有限，需要保持警惕。基因治疗在存在FVIII或FIX抑制物时是禁忌的，但正在免疫耐受诱导的背景下进行研究。此外，大多数基因产品不适合对腺相关病毒载体具有预先存在免疫力的患者，但etranacogene dezaparvovec在低抗体滴度情况下除外。
2.13 合并症影响
随着血友病患者年龄增长，他们往往会出现更多合并症。在有促血栓形成风险因素或遗传性血栓形成倾向的情况下应谨慎，因为有血栓栓塞史的人通常被排除在临床试验之外。在HAVEN试验的事后分析中，艾美赛珠单抗在50岁以上患者中被发现是安全有效的。若干治疗在临床试验中有额外排除标准。严重肝病患者不符合基因治疗资格，有抑制物史的人也是如此。精神问题也可能使新治疗策略的采用复杂化。最后，肥胖是血友病患者中日益增长的问题，对治疗药物的药代动力学有影响。大多数采用基于体重的剂量。在艾美赛珠单抗的情况下，已证明在不影响治疗疗效的前提下可以进行剂量封顶。
2.14 止血之外的患者相关获益
患者报告结局指标正越来越多地被纳入新产品的评估中。例如，在HAVEN和HOPE-B试验中，患者均表示生活质量有所改善。结局指标还包括对治疗负担的影响、疼痛控制、患者独立性、减少出血恐惧，以及对工作、学校、社交和体育活动的影响。治疗便利性和可及性对希望旅行和在国外生活的年轻血友病患者越来越重要。此外，照护者也可能从负担较轻的治疗中获益。新治疗可能对患者的伴侣和子女产生积极影响。然而，基因治疗的采用也需要家庭在决策过程和初始随访中的支持。这些更广泛的结局可以纳入共享决策过程。然而，需要新的结局指标来充分反映血友病治疗的最终目标：实现无血友病心态（haemophilia-free mind）。
2.15 患者经验
先前的经验塑造了患者对当前状况的认知和对新选择的评估方式。此外，当前科学发展的速度往往超过患者的适应能力，需要持续教育。先前的习惯和治疗也与之相关。当从因子浓缩制剂切换至艾美赛珠单抗时，必须教育患者出血时额外给药艾美赛珠单抗是无效的。在再平衡制剂的情况下，建议对突破性出血使用较低剂量的因子浓缩制剂，患者可能需要等待给药因子，而不是依赖立即救援给药。这些根深蒂固的习惯可能危及非因子治疗的安全性，需要反复教育。最后，患者可能在数十年的经验后对某些治疗产生依恋。因此，在共享决策过程中考虑患者经验至关重要。
尽管大约五分之一的轻度血友病患者是女性，但她们历来被排除在临床试验之外。新型治疗对女性特异性出血结局的影响，包括对月经、妊娠和分娩的影响，很少被考虑。近期，ISTH-SSC分委会提出了一种新的所谓血友病携带者分类，旨在将女性和女孩纳入未来试验。为实现公平，需要生成更多数据并相应调整工具。
3 讨论
在21世纪，患者从被动的医疗接受者转变为积极的医疗合作伙伴。应对血友病治疗选择需要患者适应快速变化的环境并制定自己的目标和偏好。共享决策旨在支持患者做出这些决策，并已被纳入血友病指南。
WFH共享决策工具是帮助患者设定优先事项的重大尝试。在开发过程中，血友病患者、患者倡导组织和医疗专业人员均参与其中。主要目标是教育血友病患者了解不同治疗选择，并促进他们与医疗团队的讨论。该工具涉及治疗类别、药代动力学、给药途径、患者资格、安全性和治疗的社会心理负担。信息通过在线免费提供的视频、情况说明书、比较表格和参考文献提供。其他工具已被开发，但其可用性信息有限。尽管有可用工具，共享决策在临床实践中的实施仍不一致。因此，WFH、EAHAD和EHC近期的一项涉及医疗专业人员和血友病患者的德尔菲共识过程发布了若干最佳临床实践建议。其中，他们建议根据个体患者需求定制信息并更新共享决策工具，这推动了研究人员当前的工作。
与WFH工具相比，研究人员从医生视角扩展和更新了关键差异化因素。除了当前差异化因素外，研究人员增加了单药治疗与联合治疗的区别、可逆性、免疫原性、女性和女孩的特定考虑、实验室监测、机制偏离程度、治疗可及性和合并症影响。这些差异化因素补充了现有WFH工具，使医生能够更全面地与患者进行共享决策讨论。
研究人员有意不对这些差异化因素进行层级排序，因为它们的相对重要性取决于患者和情境。一位生活方式较为久坐的中年患者可能优先考虑便利性和安全性，而年轻运动员可能优先考虑药代动力学灵活性和更高的出血保护。另一方面，低收入环境中的人经常遇到实际障碍，因此可能优先考虑可及性和储存条件。临床医生的角色是指导患者识别哪些领域对他们最重要。这反映在WFH–EAHAD–EHC共识的最佳实践声明中，即讨论应根据个体患者需求进行定制。
在中低收入国家，治疗可及性更为有限。尽管如此，Coffin等人指出，共享决策仍可能为患者提供重要见解，支持倡导更广泛的治疗可及性。因此，最相关的差异化因素需要在资源匮乏环境中应用，包括治疗负担、治疗可及性和科学验证。
4 结论
由于进入市场的新治疗数量众多，共享决策在血友病中变得越来越重要。在本综述中，研究人员提供了最重要的差异化因素的更新，以通过现有WFH工具支持共享决策。个体治疗目标可以根据患者的生活目标和当前发病率来制定，从而实现更个体化的治疗。共享决策工具的最终目标是赋能患者和临床医生应对复杂的治疗格局，同时确保未来创新有助于实现更大的健康公平。
4.1 局限性
本治疗差异化因素概述基于专家意见，尚未在专门研究中评估。研究人员也承认这是一个不断发展的领域，需要根据新发现和新治疗进行更新。其他局限性包括全球医疗系统和患者价值观的异质性、头对头试验的稀缺性，以及正式的患者报告结局尚未纳入。此外，缺乏支持女性和女孩共享决策的数据。
