基线脾脏体积是复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者接受CD19靶向嵌合抗原受体T细胞治疗后生存的独立相关影像学标志物

《Hematological Oncology》：Baseline Spleen Volume is Independently Associated With Survival After CD19-Directed Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy in Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma

复发/难治性（relapsed or refractory, r/r）弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）患者接受靶向CD19的嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）T细胞治疗后的临床结局仍呈异质性，凸显改善风险分层的必要性。CAR T细胞疗效不仅受肿瘤内在特征影响，宿主相关因素也可能导致结局差异。脾脏是最大的次级淋巴器官，也是免疫细胞运输的关键调节者，在此背景下是一种生物学上合理但研究不足的影像学标志物。研究人员回顾性分析了88例r/r DLBCL患者，这些患者具有可用基线影像，并于2019年9月至2025年7月接受商业靶向CD19的CAR T细胞产品治疗。脾脏体积作为连续变量（每100 mL）分析，未进行二分类或预设截断值，并考察临床结局与基线脾脏体积的关系。中位随访24.4个月，2年无进展生存（progression-free survival, PFS）率和总生存（overall survival, OS）率分别为40.9%和56.4%。较高的基线脾脏体积与较差的OS、较高的复发/进展累积发生率和较差的进展后生存相关。24个月死亡风险随脾脏体积增加而逐步升高。调整已确立的治疗前危险因素后，基线脾脏体积仍与较差的OS独立相关（每100 mL的调整风险比（adjusted hazard ratio, aHR）为1.136，95%置信区间（confidence interval, CI）1.012–1.275；p = 0.030）。在包括调整体重指数（body mass index, BMI）以及排除脾淋巴瘤表现患者的敏感性分析中，结果一致。因此，基线脾脏体积成为一种易于获得的影像学衍生标志物，可补充已确立的危险因素并细化r/r DLBCL患者CAR T细胞治疗前的基线风险分层。除治疗前情境外，其在复发/进展后的预后判断中也具有潜在用途。

研究背景：靶向CD19的CAR T细胞治疗显著改善r/r DLBCL治疗，临床试验和真实世界分析显示约40%患者可获得长期缓解；但多数患者长期疾病控制仍有限，尤其在CD3-CD20双特异性抗体时代，识别稳健的基线预测因素具有较高医疗需求。现有预后模型主要集中于患者相关因素、基线淋巴瘤特征、系统性炎症/宿主反应标志物，近期基线肿瘤微环境分析成为第四类预后因素；许多模型缺乏稳健性或适用性。既往脾脏增大在部分血液肿瘤常规细胞治疗中具临床相关性，临床前PET CAR T细胞成像显示输注后脾脏信号明显，反映CAR T细胞分布和早期体内动力学；近期有报道在r/r多发性骨髓瘤中，BCMA靶向CAR T细胞治疗后脾脏体积增加与不良结局相关。因此研究人员旨在评估基线脾脏体积对r/r DLBCL CAR T细胞治疗结局的影响。研究人员开展回顾性单中心研究，纳入德国University Hospital Münster 2019年9月至2025年7月连续88例接受商业CD19 CAR T细胞治疗的r/r DLBCL患者；结论为较高基线脾脏体积与较差OS、较高复发/进展累积发生率和较差进展后生存相关，调整既定危险因素后仍独立关联OS；其意义在于基线脾脏体积可作为易获取影像学标志物，补充既定危险因素，细化CAR T治疗前风险分层，并可能用于复发/进展后预后判断。

关键技术方法：单中心回顾性队列，样本来源为德国University Hospital Münster连续88例r/r DLBCL商业CD19 CAR T细胞治疗患者（2019年9月至2025年7月）。从电子病历、医院数据库及患者相关源文件提取临床数据。采用治疗前2个月内最近PET-CT、CT或MRI评估脾脏体积；CT用开源Body and Organ Analysis（BOA）自动分割，MRI用Advanced Visualization Workspace半自动阈值轮廓并由盲法复核。脾脏体积按连续变量每100 mL分析；终点包括总生存（OS）、无进展生存（PFS）、累积复发/进展发生率（CIR）、非复发死亡（NRM）和进展后生存（PPS），采用Cox比例风险、Fine–Gray竞争风险和改良Poisson回归，调整年龄、东部肿瘤协作组（ECOG）状态、输注前缓解状态、bulky disease和乳酸脱氢酶（LDH），并进行BMI及排除脾淋巴瘤表现的敏感性分析。

结果：3.1 Baseline and Spleen Volume Characteristics：研究队列88例，中位年龄63岁，女性31例（35%）；二线39例，三线及以上49例；axi-cel 66例（75%）、tisa-cel 13例（15%）、liso-cel 9例（10%）；输注时完全缓解（CR）23例（26%）、部分缓解（PR）43例（49%）、疾病稳定（SD）8例（9.1%）、疾病进展（PD）14例（16%）。基线影像距输注中位14.5天（IQR 12.0–27.3）；28例（31.8%）按文献阈值314 mL存在脾大；4例（4.5%）有脾淋巴瘤表现；中位脾脏体积261 mL（范围74–1405 mL）。脾脏体积在输注前CR、PR、SD、PD间无显著差异（Kruskal-Wallis p = 0.126），CR/PR与SD/PD间亦无显著差异（Wilcoxon p = 0.455）；多变量OS模型协变量方差膨胀因子低（1.03–1.08）。结论：基线脾脏体积分布可描述，且未显示与输注前缓解状态显著相关。3.2 Outcomes Post-CAR T-Cell Infusion：中位随访24.4个月（95% CI 11.7–28.4）；2年CIR 48.6%（95% CI 37.4%–59.7%），NRM 10.5%（95% CI 3.3%–17.7%）；末次随访34例（38.6%）死亡，复发/进展为最常见死因（25/34，73.5%）；2年PFS 40.9%（95% CI 31.1%–53.8%），OS 56.4%（95% CI 45.7%–69.6%）。30天可评估83例，CR 55例（66.3%）、PR 13例（15.7%）、SD 3例（3.6%）、PD 12例（14.5%）；100天可评估66例，CR 48例（72.7%）、PR 3例（4.5%）、SD 1例（1.5%）、PD 14例（21.2%）；最佳可评估85例，CR 60例（70.6%）、PR 10例（11.8%）、SD 3例（3.5%）、PD 11例（12.9%）、混合缓解1例（1.2%），总缓解率（ORR）70例（82.4%），完全缓解率（CRR）60例（70.6%）。细胞因子释放综合征（CRS）任何级别73例（83.0%）、≥2级41例（46.6%）；免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）任何级别41例（46.6%）、≥2级26例（29.5%）；托珠单抗38例（43.2%），糖皮质激素39例（44.3%）；感染26例（29.9%）；30天≥3级血小板减少46例（53.5%），90天16例（21.3%）。NRM死亡9例（26.5%），其中出血1例、ICANS 1例、感染4例、其他3例。结论：该队列显示CAR T治疗后结局和毒性谱。3.3 Univariable Analyses Depending on Spleen Volume：单变量分析中，较高脾脏体积与较差OS显著相关（每100 mL风险比（HR）1.16，95% CI 1.028–1.310；p = 0.016），与较高CIR相关（亚分布风险比（sHR）1.10，95% CI 1.004–1.209；p = 0.041）。log₂转换Cox模型中，基线脾脏体积每倍增与死亡风险增加54%相关（HR 1.54，95% CI 1.04–2.29；似然比p = 0.034）；限制性立方样条未见显著偏离线性（非线性p = 0.891）；24个月估计死亡风险随脾脏体积增加而升高，例如200 mL时37.8%（95% CI 33.4%–42.6%），500 mL时57.0%（95% CI 44.2%–70.4%）。PFS（HR 1.07，95% CI 0.960–1.194；p = 0.220）和NRM（sHR 0.84，95% CI 0.664–1.055；p = 0.132）无统计学显著关联。在CAR T后复发/进展患者（n = 40）中，较高基线脾脏体积与显著更差PPS相关（HR 1.28，95% CI 1.091–1.508；p = 0.003）。探索性分析：输注前CR/PR患者（n = 66，24例死亡）中脾脏体积与OS关联不显著（HR 1.11，95% CI 0.95–1.30；p = 0.195）；脾脏体积与输注前疾病状态（CR/PR vs SD/PD）交互不显著（p = 0.180）。脾脏体积与输注后CRS、ICANS或血小板减少无显著关联；但与基线已有血小板减少相关（每100 mL风险比（RR）1.176，p = 0.002）。结论：脾脏体积主要与OS、CIR和PPS相关，与PFS、NRM及治疗后毒性无显著关联。3.4 Multivariable Analyses for Overall and Progression-Free Survival Depending on Spleen Volume：调整年龄、conditioning时ECOG、输注前缓解状态、bulky disease和淋巴清除开始时LDH后，脾脏体积仍与较差OS显著相关（aHR 1.136，95% CI 1.012–1.275；p = 0.030）；ECOG也独立关联OS（每增加1分aHR 2.205，95% CI 1.161–4.189；p = 0.016）。PFS方面，包括脾脏体积在内无因素显示显著关联。结论：脾脏体积是OS的独立相关因素。3.5 Sensitivity Analyses Depending on Spleen Volume：多变量模型额外调整BMI后，脾脏体积仍显著关联OS；排除脾淋巴瘤表现患者后，脾脏体积仍显著关联OS。结论：主要结果在敏感性分析中一致。

讨论部分总结：讨论指出该研究将基线脾脏体积识别为CD19 CAR T治疗r/r DLBCL的影像学预后标志物；连续建模是优势，既往常用截断值，而样条显示风险单调增加，无明确阈值；OS关联最一致，死亡风险随脾脏体积递增，具临床意义且易从常规影像获取；脾脏体积与CIR和PPS相关但不与PFS相关，因PFS为进展和死亡的复合终点，NRM呈相反非显著趋势，可能部分抵消；CAR T失败后结局仍差。生物学基础未定义，但脾脏作为中枢淋巴器官参与免疫细胞运输和调节，CAR T细胞成像显示输注后早期脾脏积聚，CD8免疫PET也显示高脾脏摄取。按输注前疾病状态分析未提供脾脏体积仅反映缓解状态的证据；脾脏体积在各缓解类别间无显著差异，但SD/PD亚组小限制解释；多变量中缓解状态未达显著意外，方差膨胀因子低使多重共线性不太可能；探索性CR/PR分析和交互检验不显著且事件少，既不能确定控制疾病患者中脾脏体积仍具预后价值，也不能排除未控制疾病中关联更强。局限：回顾性单中心，若干终点事件有限尤其NRM和PPS；多变量模型每变量事件数低于常用推荐阈值；PET衍生肿瘤负荷并非所有患者可用，不能完全排除基线疾病负荷残余混杂。

研究结论部分翻译：基线脾脏体积作为一种实用的宿主来源影像学标志物，与r/r DLBCL患者接受靶向CD19的CAR T细胞治疗后较差的OS和较高的复发/进展风险相关。将脾脏体积纳入治疗前评估可细化基线风险分层，并可能对复发后的预后判断提供信息。