《Poultry Science》：The role of plant-derived bioactive compounds in alleviating fatty liver hemorrhagic syndrome in laying hens: gut microbiota-associated mechanisms
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脂肪肝出血综合征（FLHS）是高产蛋鸡的主要营养与代谢紊乱，以肝脏脂质过度沉积、脂肪变性、出血性损伤、产蛋性能受损和死亡率升高为特征。越来越多证据表明，肠道菌群-肠-肝轴紊乱通过肠道屏障完整性改变、门静脉内毒素暴露以及菌群相关代谢物变化与FLHS相关，这些代谢
脂肪肝出血综合征（FLHS）是高产蛋鸡的主要营养与代谢紊乱，以肝脏脂质过度沉积、脂肪变性、出血性损伤、产蛋性能受损和死亡率升高为特征。越来越多证据表明，肠道菌群-肠-肝轴紊乱通过肠道屏障完整性改变、门静脉内毒素暴露以及菌群相关代谢物变化与FLHS相关，这些代谢物包括短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸、色氨酸代谢物和胆碱来源代谢物。植物源性生物活性化合物是有前景的营养干预措施，因为其兼具抗氧化、抗炎、屏障保护、脂质调节和菌群调节活性。本综述综合了多酚类、黄酮类、生物碱类、多糖类、糖苷类、皂苷类及植物源性饲料原料的证据，并区分关联性观察、机制支持性证据和微生物群依赖性证据。粪菌移植（FMT）为银杏叶提取物（Ginkgo biloba extract）、厚朴酚（magnolol）和猴头菇多糖（Hericium erinaceus polysaccharides）保肝作用具有部分微生物群依赖性提供了最强证据。跨干预措施看，主要提出的机制涉及调节微生物代谢物、维持肠道屏障完整性、调控肝脏脂质代谢和减弱炎症信号。然而，当前许多证据仍基于关联性微生物组分析，而非对微生物群介导因果性的直接实验证明。整合宏基因组学（metagenomics）、靶向代谢组学（targeted metabolomics）和功能微生物操纵，对于将植物生物活性物转化为可重复的FLHS预防策略至关重要。未来研究应确定有效剂量、生物利用度、商业功效、毒性和长期安全性。
研究背景方面，脂肪肝出血综合征（FLHS）是蛋鸡的重要代谢紊乱，特征为肝脏脂质过度蓄积、肝脂肪变性和不同程度肝出血，可导致生产性能受损和突然死亡。高强度笼养生产体系下高产选育及高能日粮增加肝脏代谢负担，使现代蛋鸡易感FLHS。尽管FLHS为家禽特异性疾病，但其与哺乳动物脂肪性肝病共享多种代谢特征，包括脂肪生成增加、脂肪酸氧化受损、氧化应激、炎症和肠道菌群失调。蛋鸡肝脏是de novo脂肪生成的主要部位并输出大量脂质用于蛋黄形成，脂质合成增加、脂肪酸氧化受损或极低密度脂蛋白（VLDL）介导的脂质输出不足均可促进肝脏脂质蓄积。近期微生物组研究提示肠-肝通讯改变与FLHS病理生理相关。肠道通过门静脉循环向肝脏输送微生物代谢物，胆汁酸和其他宿主来源信号又可塑造肠道微生物群落。菌群失调可能改变短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸、色氨酸来源代谢物和氧化三甲胺等微生物代谢物的产生与组成；同时肠道屏障完整性受损可促进脂多糖（LPS）移位并促进肝脏炎症信号。植物源性生物活性化合物可能通过抗氧化、抗炎、屏障保护、脂质调节和菌群调节作用在多层面作用于该网络。然而，多数研究仅报道微生物丰度变化与宿主表型之间的关联，特定微生物是否因果性参与、哪些微生物代谢物介导这些效应以及这些代谢物如何影响宿主信号通路仍不清楚。因此，Qiqi Huang等开展本综述，总结FLHS病理生理，并评价植物源性生物活性化合物与肠道菌群、微生物代谢物、肠道屏障功能和肝脏信号通路改变之间的关联，且将证据分类为关联性、机制支持性或因果性；因果性术语仅用于直接功能操纵研究，包括粪菌移植（FMT）、补充特定微生物分类群、微生物群耗竭或微生物代谢物直接干预，观察性微生物组和多组学发现被解释为关联性或机制支持性证据。该研究的重要意义在于突出精准营养干预和可持续FLHS管理的优先方向。
关键技术方法概括（不超过250字）：Qiqi Huang等开展叙述性综述，构建概念框架，进行文献检索、证据综合与解释，并制作图表；将证据分为关联性、机制支持性和因果性，因果性仅限直接功能操纵研究，包括FMT、特定微生物分类群补充、微生物群耗竭或微生物代谢物直接干预，观察性微生物组和多组学作为关联或机制支持证据。该文未涉及原始样本队列，证据来源于已发表研究。
研究结果如下。蛋鸡FLHS的发病机制：高能低蛋白（HELP）日粮常用于诱导FLHS，过量能量促进脂肪生成，蛋白不足损害脂蛋白合成并限制肝脏脂质输出；固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP-1c）上调脂肪酸合酶（FASN）和乙酰辅酶A羧化酶（ACC）等下游脂肪生成靶点，过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）信号和肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）表达降低可损害线粒体脂肪酸β-氧化，VLDL形成不足可促进甘油三酯（TG）在肝细胞潴留；脂质过载下脂毒性破坏线粒体和内质网稳态，促进活性氧（ROS）、脂质过氧化和肝细胞损伤；氧化应激与炎症形成自我放大循环，ROS可激活Toll样受体4/核因子κB（TLR4/NF-κB）信号并上调肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）和白细胞介素6（IL-6），FLHS以超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性和总抗氧化能力下降为特征；肠-肝轴功能障碍可进一步促进疾病进展，FLHS蛋鸡常见微生物多样性降低、有益菌耗竭、潜在致病菌富集和微生物代谢物谱改变，闭锁小带蛋白1（ZO-1）、occludin等紧密连接蛋白表达降低可增加肠道通透性，促进LPS移位至门静脉循环并激活肝脏TLR4/髓样分化因子88（MyD88）/NF-κB信号；细胞研究提示丁酸可能调节鸡肝细胞脂质代谢和氧化应激相关通路，禽类研究支持胆汁酸代谢与法尼醇X受体（FXR）/武田G蛋白偶联受体5（TGR5）相关信号的关联。总体而言，脂质代谢失调、炎症、肠道菌群失调和肠道屏障功能障碍构成相互连接、自我强化的病理网络。
肠道菌群相关调控FLHS：该部分通过综述微生物组、代谢物和信号通路研究得出，肠道菌群作为代谢活跃系统可能通过多种相互关联机制参与FLHS，包括肠道菌群失调、SCFAs等菌群来源代谢物改变、微生物对胆汁酸和胆碱相关宿主来源代谢物的修饰以及宿主信号通路调节；FLHS不应仅视为肝脏脂质蓄积紊乱，而应视为肠-肝通讯受损可能参与疾病发生发展的系统代谢状态，但许多单个微生物分类群和代谢物介导通路的直接因果证据仍有限。微生物群落结构变化：实验诱导FLHS发展过程中最早可见肠道微生物群落显著改变，FLHS蛋鸡常表现微生物多样性降低及Lactobacillus、Bacteroides和Akkermansia等分类群丰度改变；补充Bacteroides fragilis或B. uniformis与肠道微生物群落部分恢复相关，并伴随肝脏脂肪变性和炎症降低；多组学分析将微生物改变与肝脏脂质失调、氧化应激、炎症和脂质介质谱（尤其oxylipins）改变相关联，但大多数单个微生物分类群的因果作用证据有限。SCFA介导的脂质代谢调控：SCFAs是肠道菌群主要代谢物，乙酸、丙酸和丁酸可能通过肠-肝轴调节FLHS；研究报道FLHS蛋鸡SCFA水平与肝脏脂质蓄积呈显著负相关，SCFAs可能至少部分通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）信号调节肝脏脂质代谢；SCFAs支持肠道稳态和黏膜屏障完整性，从而限制LPS移位并减轻炎症相关代谢紊乱；体外研究显示丁酸可调节鸡肝细胞脂质代谢、氧化应激、铁死亡和线粒体功能相关通路，但特定SCFA谱改变与FLHS进展的直接证据仍有限。胆汁酸介导的脂质代谢调控：胆汁酸除消化作用外，还是受微生物群调节的信号分子，影响FLHS脂质代谢；肠道菌群失调可能破坏胆汁酸稳态并损害下游代谢信号；胆汁酸激活FXR/TGR5，介导脂质代谢、能量消耗和炎症反应相关信号；肠道菌群可修饰胆汁酸库并调节FXR信号，从而影响肝脏脂质蓄积，胆汁酸又可通过抗菌和免疫调节作用塑造微生物群落结构；这些相互关联提示微生物群-胆汁酸串扰可能参与FLHS肝脏代谢失调，但其因果关系方向和幅度尚待实验确定。胆碱来源微生物代谢物：微生物胆碱代谢可能连接肠道菌群失调与肝脏脂质蓄积；胆碱对磷脂酰胆碱合成及VLDL组装和分泌必需，Clostridium和Desulfovibrio等肠道细菌可将未吸收胆碱转化为三甲胺（TMA），TMA随后吸收并在肝脏氧化为氧化三甲胺（TMAO）；该过程可能减少宿主可利用胆碱并损害VLDL组装和分泌，从而限制肝脏脂质输出；TMAO升高也可能促进脂肪肝病进展；FLHS实验模型中膳食胆碱补充可增强抗氧化酶活性并改善肝脏脂质代谢；因此，微生物TMA/TMAO通路通量增加可能通过限制肝脏脂质输出和加重炎症相关肝损伤促进肝脂肪变性。微生物群介导的信号通路：肠道微生物组成和代谢物产生改变与脂质代谢、炎症和氧化应激相关宿主信号通路有关，关键通路包括AMPK、TLR4/NF-κB和叉头框O（FoxO）信号；原代鸡肝细胞研究提示丁酸可能通过AMPK相关信号调节脂质代谢，肠道屏障完整性受损可促进LPS移位并随后激活肝脏TLR4/NF-κB信号；FoxO蛋白调节能量代谢和抗氧化防御机制（包括SOD和过氧化氢酶（CAT）相关机制），可能保护肝细胞免受氧化损伤；FLHS蛋鸡补充Lactiplantibacillus plantarum FRT4与肠道菌群重塑相关，并伴随FoxO/TLR4/NF-κB信号、炎症介质和脂质代谢改变；此外，肠道菌群改变还可能影响胰岛素信号、氨基酸代谢和更广泛的能量代谢通路；这些发现支持肠道菌群改变与宿主代谢信号之间的功能关联，但特定微生物分类群的因果贡献尚待确定。
植物源性生物活性化合物对FLHS肠道菌群的调控：多酚类中，银杏叶提取物（Ginkgo biloba extract）在高脂日粮诱导FLHS模型中减少肝脏脂质蓄积和组织病理损伤并增强抗氧化能力，伴随脂肪生成和炎症信号抑制以及盲肠Megasphaera丰度和乙酸、丙酸浓度增加，FMT部分重现保护表型，为微生物介导成分提供功能支持；厚朴酚（magnolol）在蛋鸡中减轻高脂日粮诱导的肝脏脂质蓄积、肝功能障碍和氧化应激，并缓解产蛋性能下降，抑制肝脏脂肪生成、调节PPAR相关脂质代谢、增加Lactobacillus、Faecalibacterium、Butyricicoccus和吲哚来源色氨酸代谢物，伴随芳香烃受体（AhR）激活和炎症信号降低，FMT进一步提供微生物介导保肝作用的功能证据；姜黄素改善蛋鸡肠道形态、消化功能、抗氧化能力和上皮屏障完整性并重塑肠道菌群，但直接抗FLHS证据有限；白藜芦醇增强FLHS蛋鸡抗氧化防御并抑制炎症信号，伴随Nrf2抗氧化通路激活，但肠道菌群重塑是否参与尚不清楚；绿原酸改善肠道屏障完整性、富集SCFA相关分类群并减少内毒素移位，还激活脂联素-AMPK-PPARα信号，抑制脂肪生成并促进脂肪酸摄取和氧化。总体微生物相关证据以银杏叶提取物和厚朴酚最强。黄酮类中，Abrus cantoniensis flavonoids（ACF）在HELP日粮诱导FLHS模型中减轻肝脏脂质蓄积、增强抗氧化防御和减轻炎症，伴随肠道和肝脏FXR相关信号增强、脂肪生成降低和Akkermansia丰度增加；桑叶黄酮改善脂质代谢和繁殖功能；葛根素增加丁酸相关分类群和紧密连接标志物，减轻肝脏脂肪变性、纤维化和凋亡，并调节胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）/氧固醇7α-羟化酶（CYP7B1）相关胆汁酸代谢；苦荞黄酮改善脂质和氧化应激指标，抑制脂肪生成和炎症信号，并增加Bacteroidota和Phocaeicola_A丰度；水飞蓟素改善肝损伤和脂质谱，调节脂肪生成、FXR/PPARα和胆汁酸相关通路；大豆异黄酮因生物利用度较低在肠道经历广泛微生物转化，daidzein-betaine cocrystal重塑肠道菌群并产生与PPAR信号相关的粪便代谢组和肝脏转录组改变；染料木素通过ER-AMPK/PPAR信号调节脂质代谢，并伴随Akkermansia和Elusimicrobium富集及甘油磷脂和溶血磷脂代谢重塑。黄酮类证据异质，多为关联性或机制支持性而非因果性。生物碱类中，小檗碱（BBR）在HELP日粮诱导FLHS中减轻肝脂肪变性和肝损伤、抑制脂肪生成并增强PPARα介导脂肪酸氧化，伴随肠道微生物组成和代谢物改变及FXR相关胆汁酸代谢调节，FMT实验显示BBR处理供体微生物群较HELP处理供体减少肝脏脂质沉积和肠道炎症，提供其保护作用至少部分依赖微生物群的功能证据。多糖类中，Polygonatum sibiricum polysaccharides（PSP）改善产蛋性能、血脂异常和肝损伤，增强肝脏抗氧化能力并减轻炎症，转录组分析涉及PPAR和FoxO信号及脂肪酸代谢和过氧化物酶体功能通路；Pueraria-derived polysaccharides（PP）改善产蛋性能和卵巢功能，增强肝脏和卵巢抗氧化能力，调节肝脏ER表达和蛋黄前体合成相关基因及卵巢卵泡发育和生殖信号通路，但肠道菌群是否参与尚不清楚；猴头菇多糖（Hericium erinaceus polysaccharides）在老年脂肪肝蛋鸡中改变肠道菌群和色氨酸代谢，增加Lactobacillus丰度和AhR信号激活，改善肠道屏障完整性、减少门静脉LPS移位并抑制肝脏LPS/TLR4/MyD88/NF-κB信号和凋亡，FMT进一步支持这些微生物和代谢改变对其保肝作用的因果贡献；菊粉降低肝脏脂肪变性和系统性脂质蓄积并降低循环和肠道LPS水平，调节盲肠菌群、增加丙酸产生并激活脂联素-AMPK-PPARα信号。多糖类中猴头菇多糖有较直接机制证据，菊粉提供体内证据连接盲肠菌群和丙酸产生与AMPK-PPARα相关脂质代谢，PSP和PP证据主要来自宿主代谢反应。糖苷和皂苷类中，Saikosaponin A（SSa）改善产蛋性能并减轻肝脏脂质蓄积、肝损伤和胆固醇蓄积，改变产胆盐水解酶肠道细菌并增加结合型胆汁酸，从而调节肠道FXR信号、减少胆汁酸重吸收、促进胆固醇转化为胆汁酸，最终减少肝脏胆固醇和脂质蓄积；dioscin减轻肝脏脂质蓄积、线粒体功能障碍、氧化应激和凋亡，通过激活ERα-AMPK信号和线粒体自噬，但肠道菌群介导的生物转化是否参与尚不清楚；红景天苷（SAL）在FLHS蛋鸡中减轻肝脂肪变性、氧化应激和炎症，激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶3β（PI3K/AKT/GSK3β）信号，伴随肝细胞凋亡减少和肝脏再生增强，但肠道菌群调节是否参与尚不清楚；柚皮苷（NAR）在老年脂肪肝蛋鸡中降低肝脂肪变性和循环脂质、改善抗氧化和生殖内分泌状态，多组学显示盲肠菌群和代谢谱重塑，伴随肝脏脂肪酸合成和转运降低及脂肪酸氧化增强；大豆皂苷（SS）在蛋鸡中改善脂质代谢、调节肝脏脂质相关通路并增加Lactobacillus和Lactobacillus gasseri，联合抗生素处理降低细菌α多样性并消除SS有益效应，提供其代谢效应至少部分依赖微生物群的功能证据。其他植物及植物源性材料中，Artemisia capillaris Thunb.（ACT）减轻肝脂肪变性、抑制AKT相关脂肪生成信号、增强脂肪酸氧化和胆汁酸相关信号并部分恢复肠道微生物群落结构，伴随Lactobacillus丰度增加和胆汁酸谱改变；桑叶和桑枝纤维减轻肝脏脂质蓄积和氧化应激，伴随肠道微生物组成及脂肪酸降解和SCFA产生相关微生物功能改变；植物甾醇酯（PSEs）降低循环和卵巢胆固醇水平，改善肝脏脂质谱、减轻脂肪变性和充血并增强抗氧化能力，代谢组分析显示氨基酸相关代谢通路改变。
转化考虑与局限性：植物生物活性物转化为FLHS控制实用策略仍受有效膳食剂量、补充持续时间、生物利用度、提取物标准化和生物活性成分变异等不确定性限制；生物活性成分间相互作用可能影响功效和安全性，需长期评价毒性、微生物改变的持续性、产蛋性能、蛋品质、饲料效率和可食产品潜在残留；受控实验条件下的有益效应应在商业生产条件下用化学标准化制剂开展足够把握度的长期试验验证。结论与未来展望：肠-肝轴日益被认为是蛋鸡FLHS病理生理的重要组成部分，肠道微生物组成、微生物相关代谢物和肠道屏障完整性改变与肝脏脂质蓄积、炎症和氧化应激相关；植物源性生物活性化合物包括多酚类、黄酮类、生物碱类、多糖类、糖苷类和皂苷类，已显示对抗氧化防御、炎症、肠道屏障功能和脂质代谢的有益效应，常伴随肠道微生物群落和代谢物改变；然而支持微生物群参与的证据强度在不同干预间差异显著，涉及银杏叶提取物、厚朴酚和猴头菇多糖的FMT研究提供相对较强证据表明其效应至少部分依赖微生物群，而许多其他化合物的证据主要仍为关联性或机制支持性，主要基于微生物组分析和一致的多组学改变；未来研究应优先确定跨品种和生产阶段的化合物特异性有效剂量范围，开展至少覆盖一个完整产蛋周期的长期安全性研究以评估潜在蛋残留、母鸡健康和福利，并整合宏基因组学和代谢组学方法与功能验证以识别参与生物活性化合物生物转化的微生物分类群和代谢物，从而为FLHS预防提供精准饲养策略；解决这些空白对于将植物源性生物活性物转化为可重复、循证FLHS预防和管理策略至关重要。
