《Cell Biochemistry and Function》：Porphyromonas gingivalis and Ferroptosis: Evidence, Limitations, and Significance
牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis, P. gingivalis）是牙周生态失调中的关键病原体，并与多种全身性疾病相关联。铁死亡（ferroptosis）是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡形式，累积的证据表明其参与了P. gingivalis相关的组织损伤。本综述审视了将P. gingivalis与不同实验模型中的铁死亡联系起来的机制和疾病背景。在炎症和组织损伤模型中，暴露于P. gingivalis与铁稳态失衡、脂质过氧化增加以及抗氧化防御功能受损相关。相反，在肿瘤模型中，观察到与P. gingivalis相关的铁死亡敏感性降低。这些发现支持一个背景依赖性模型，在该模型中，P. gingivalis可能通过直接的细菌效应以及微生物群落、炎症和氧化还原环境的间接变化来改变宿主细胞对铁死亡的易感性。这一框架阐明了细菌暴露、宿主细胞状态和疾病微环境如何共同塑造铁死亡反应，并为评估铁死亡在P. gingivalis相关疾病中的机制和转化意义提供了基础。
1 引言
牙周炎是一种与菌斑生物膜失调相关的慢性多因素炎症性疾病，其特征是牙周支持组织的进行性破坏。流行病学和临床证据已将牙周炎不仅与局部牙周破坏联系起来，还与一系列全身性疾病相关联。因此，明确牙周生态失调及相关病原体如何促进全身性疾病，是理解牙周与全身性疾病之间机制联系的核心。
牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis, P. gingivalis）是一种专性厌氧革兰氏阴性杆菌，被认为是与牙周生态失调相关的关键病原体。尽管其在口腔中丰度相对较低，但P. gingivalis能够重塑局部微生物群落、调节宿主免疫反应并促进慢性炎症。此外，P. gingivalis可通过细菌播散、细菌组分递送和全身性炎症反应等多种途径影响远端器官。P. gingivalis的生存和致病性依赖于宿主来源的铁和血红素。因此，它进化出血红素和铁获取系统，使其能在营养受限和炎症环境中有效竞争铁。P. gingivalis独特的铁依赖性生物学特性，加上其诱导宿主炎症和氧化还原紊乱的能力，为研究P. gingivalis如何改变铁死亡（ferroptosis）易感性提供了机制基础。
铁死亡是一种铁依赖性的调节性细胞死亡形式，其特征是由过度脂质过氧化导致的膜损伤。这一过程受铁代谢、脂质代谢和细胞抗氧化防御系统的调控。越来越多的证据将铁死亡与感染性和炎症性疾病的发病机制联系起来。在病原体相关的炎症条件下，促炎因子、活性氧（reactive oxygen species, ROS）、局部组织缺氧和铁代谢紊乱可改变宿主细胞对铁死亡的易感性。这些特征共同将铁死亡定位为病原体诱导的铁稳态紊乱、氧化应激和组织损伤之间的机制桥梁。
近期研究将P. gingivalis暴露与铁死亡相关过程联系起来，尽管在不同细胞类型和疾病背景下反应的趋向存在差异。报告的变化包括铁代谢紊乱、脂质过氧化增加和抗氧化防御受损。这些证据的性质和强度在不同实验模型中也存在差异，使得跨研究的直接比较变得困难。一个核心问题是，直接的细菌效应、宿主细胞状态、微生物生态失调、炎症和局部氧化还原环境如何塑造铁死亡易感性。因此，本综述整合并比较了跨实验和疾病背景的证据，旨在定义一个背景依赖性框架，以理解这些不同的反应及其机制和转化意义。
2 文献检索策略
在PubMed、Web of Science和Google Scholar中进行了截至2026年7月的相关研究检索。主要检索词包括“Porphyromonas gingivalis”、“ferroptosis”以及与铁代谢、脂质过氧化、氧化应激和相关疾病相关的术语。根据标题、摘要和全文对研究进行筛选。优先纳入直接检验活P. gingivalis或其特定组分与铁死亡或相关生物学过程关系的原创性研究。相关机制研究和临床背景文献也在适当情况下被纳入。重复记录和与本综述范围无关的研究被排除。
3 P. gingivalis的铁依赖性生物学
P. gingivalis的致病性依赖于一个涉及粘附素、蛋白酶、免疫调节因子和分泌机制的毒力系统。P. gingivalis依赖清除宿主铁，尤其是血红素结合铁，以支持其生长和致病适应性。P. gingivalis缺乏内源性血红素生物合成代谢途径。它已进化出专门策略直接从宿主获取血红素，以支持其在铁限制条件下的生存。这种血红素依赖性与宿主组织损伤和炎症密切相关。
3.1 血红素营养缺陷型与宿主依赖性血红素获取
作为一种血红素营养缺陷型，P. gingivalis在很大程度上依赖宿主来源的血红素和其他外源卟啉来源，因为它缺乏完整的从头血红素生物合成途径。P. gingivalis不依赖铁载体，而是利用专门系统直接从宿主获取血红素和铁。然而，它保留了参与血红素代谢后期步骤的酶，包括亚铁螯合酶，并且在供应原卟啉IX和无机铁时可以生长。因此，获取和利用宿主来源的血红素及相关铁源的能力是P. gingivalis在宿主环境中生存和致病适应性的重要决定因素。
3.2 主要铁来源：宿主来源的血红素
牙周炎症和出血使红细胞来源的血红蛋白和血清蛋白进入龈沟液，为P. gingivalis提供可利用的血红素和铁源。P. gingivalis从血红蛋白中获取血红素需要牙龈蛋白酶（gingipains）和Hmu系统的协同作用。牙龈蛋白酶HRgpA和Kgp促进血红素从血红蛋白释放，之后Hmu系统介导其捕获和摄取。
转铁蛋白可为细菌提供另一种非血红素铁来源。牙龈蛋白酶可以切割转铁蛋白，产生可利用的含铁产物，支持细菌生长和羟基自由基形成。放射性标记实验进一步显示，P. gingivalis中同时积累了血红素的铁原子和卟啉环，为完整血红素的摄取提供了直接证据。这些发现确立了P. gingivalis高效获取宿主来源血红素和铁的能力，并为其影响宿主细胞铁稳态的研究奠定了基础。宿主细胞研究表明，活P. gingivalis感染增加了牙周膜成纤维细胞中的不稳定铁池（labile iron pool, LIP）和口腔上皮细胞中的细胞内铁含量。这些发现表明P. gingivalis暴露可以改变宿主细胞的铁可用性，尽管这种变化是否直接与细菌血红素获取相关仍有待解决。
3.3 血红素摄取系统：Hmu和Hus
为了高效捕获和利用细胞外血红素，P. gingivalis进化出了几种专门的血红素结合和运输系统。Hmu系统是P. gingivalis中研究最深入的血红素获取途径。Hmu系统包含类血红素载体蛋白HmuY及其同源的TonB依赖性外膜受体HmuR。HmuY捕获从宿主血红素蛋白释放的血红素或从邻近细菌产生的血红素结合蛋白获得血红素，并将其递送至HmuR。TonB为HmuR介导的血红素跨外膜转运提供能量，以供后续摄取和处理。HmuY和HmuR在铁和血红素限制条件下产量更高，从而在血红素可用性受限时增强血红素获取。
除了Hmu系统，P. gingivalis还拥有独特的Hus系统，包含HusA和TonB依赖性受体HusB。HusA可以结合血红素，但优先识别无金属卟啉，表明其在卟啉获取中发挥互补作用。Iht系统也被认为是铁获取的另一条途径。这些系统为P. gingivalis在宿主环境中获取血红素、卟啉和铁提供了多条功能互补的途径。
4 P. gingivalis与铁死亡之间的机制联系
铁死亡由铁依赖性氧化还原反应、磷脂过氧化以及脂质氢过氧化物清除障碍驱动。当前证据在多层面支持P. gingivalis与铁死亡之间的联系。一些研究主要报告铁死亡相关的分子变化，而另一些则通过针对铁稳态或铁死亡的干预措施以及相关调节因子的遗传操作提供了功能性证据。这些机制联系汇聚于三个相互关联的轴心：宿主细胞铁稳态、脂质过氧化与抗氧化防御，以及调控这些反应的信号通路。
4.1 宿主细胞铁稳态失衡与铁蛋白周转
铁死亡需要氧化还原活性铁，扩大的LIP会促进磷脂过氧化。细胞铁主要通过转铁蛋白受体1（transferrin receptor 1, TfR1）摄取，储存在铁蛋白（ferritin）中，并通过铁转运蛋白（ferroportin, FPN）输出，后者受铁调素（hepcidin）调控。当铁摄取超过储存和输出能力，或储存在铁蛋白中的铁被释放时，LIP会扩大，从而增加细胞对铁死亡的易感性。
使用活P. gingivalis或其特定组分的实验模型表明，细菌暴露扰乱了宿主细胞铁代谢。直接荧光测量显示，暴露于活P. gingivalis的口腔上皮细胞以及暴露于P. gingivalis衍生外膜囊泡（Pg-OMVs）的骨髓间充质干细胞中，细胞内Fe2+水平升高。在牙周膜成纤维细胞中，P. gingivalis感染与LIP增加相关。铁螯合或铁死亡抑制减弱了脂质过氧化及相关细胞损伤。在人永生化口腔上皮细胞中，外源性铁补充进一步加剧了P. gingivalis诱导的氧化损伤和上皮屏障破坏。
牙龈蛋白酶可以切割宿主转铁蛋白并产生低分子量含铁产物。这种细胞外铁释放途径为改变宿主细胞铁可用性提供了潜在途径，但其对宿主细胞LIP的直接贡献尚未明确。炎症介导的铁再分布提供了另一条改变细胞铁可用性的互补途径。P. gingivalis脂多糖（Pg-LPS）可诱导白细胞介素6（interleukin 6, IL-6）产生，而IL-6是铁调素的经典诱导剂。铁调素抑制FPN介导的铁输出，从而促进FPN表达细胞（如巨噬细胞）中的铁滞留，同时减少循环和细胞外铁的可用性，并可能限制其他细胞类型的铁摄取。因此，炎症驱动的铁再分布可能导致某些FPN表达细胞内的铁滞留，同时减少其他细胞类型的铁可用性。因此，这条炎症介导的途径可能构成P. gingivalis调节宿主铁可用性的间接机制。然而，完整的因果链需要使用标准化的P. gingivalis暴露模型进行进一步验证。
核受体共激活因子4（nuclear receptor coactivator 4, NCOA4）介导的铁蛋白自噬（ferritinophagy）为扩大LIP提供了一条细胞内途径。NCOA4将铁蛋白递送至溶酶体降解，从而将储存的铁释放到LIP中。在牙周膜成纤维细胞中，P. gingivalis感染增加了NCOA4和LC3B的表达，并提高了LIP和ROS水平。敲低NCOA4降低了ROS产生和炎症介质表达。现有证据表明NCOA4可能参与P. gingivalis相关的铁稳态失调。NCOA4介导的铁蛋白自噬是一个潜在的潜在机制，但仍缺乏铁蛋白降解和铁释放的直接证据。
4.2 脂质过氧化与抗氧化防御失衡
铁死亡过程中的脂质过氧化源于细胞膜中磷脂氢过氧化物形成与清除之间的失衡。多不饱和脂肪酸是该过程中脂质过氧化的主要底物。在关键调节因子中，酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4, ACSL4）和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）促进多不饱和脂肪酸掺入膜磷脂，从而增加细胞对脂质过氧化的易感性。相反，System Xc-/谷胱甘肽（glutathione, GSH）/谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4, GPX4）轴通过去除磷脂氢过氧化物来限制脂质过氧化。该轴的损伤可导致脂质过氧化物积累、膜损伤以及对铁死亡易感性的增加。
在多种实验模型中，P. gingivalis暴露与脂质过氧化增加和抗氧化防御受损相关。在牙周相关模型中，Pg-LPS刺激增加了ROS和丙二醛（malondialdehyde, MDA）水平，并降低了抗氧化防御相关蛋白（包括SLC7A11和GPX4）的表达，而铁抑素-1（ferrostatin-1, Fer-1）减轻了这些变化。在人永生化口腔上皮细胞中，活P. gingivalis增加了脂质过氧化，降低了GSH水平以及GPX4和SLC7A11的表达。
核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2, NRF2）是细胞抗氧化防御的重要调节因子，可以限制脂质过氧化物积累。在主动脉内皮细胞中，暴露于活P. gingivalis降低了NRF2、HO-1、CAT和SOD1的表达，与抗氧化能力受损一致。但抗氧化调节因子对铁死亡的影响具有背景依赖性。例如，HO-1保护肾近端小管细胞，但在HT-1080细胞中促进铁依赖性脂质过氧化和铁死亡。因此，整体氧化还原反应比单个抗氧化蛋白的变化更具信息量。在P. gingivalis模型中，增加的ROS和MDA以及降低的抗氧化防御共同指示了一个有利于脂质过氧化物积累的氧化还原环境。
4.3 连接P. gingivalis与铁死亡的信号通路**
对P. gingivalis的铁死亡相关反应与多个信号通路相关。研究已确定ACSL6-AMPK、NF-κB、Hippo-YAP和Panx1-NRF2/SLC7A11/GPX4通路是与这些反应相关的关键信号轴。尽管它们通过不同的机制起作用，但这些通路汇聚于对脂质过氧化和抗氧化防御的调控。这些信号轴提供了一个多通路框架，用于理解P. gingivalis如何塑造铁死亡相关反应。
4.3.1 ACSL6-AMPK信号
AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase, AMPK）是细胞能量代谢的关键调节因子。通过对乙酰辅酶A羧化酶的磷酸化，AMPK抑制脂肪酸合成并限制脂质过氧化底物的供应，从而降低对铁死亡的易感性。在人牙周膜成纤维细胞中，Pg-LPS处理增加了ACSL6表达并降低了AMPK磷酸化。敲低ACSL6恢复了AMPK磷酸化，减少了ROS积累，并维持了GPX4和SLC7A11的表达，而AMPK抑制剂dorsomorphin削弱了这些效应，支持AMPK作为ACSL6的下游介质。
4.3.2 NF-κB信号
核因子κB（nuclear factor kappa B, NF-κB）信号对铁死亡相关反应的影响具有背景依赖性，取决于P. gingivalis暴露的形式和宿主细胞模型。在直接暴露于P. gingivalis培养上清的人L-02肝细胞中，NF-κB抑制剂QNZ减少了线粒体Fe2+积累并减轻了相关的细胞损伤。Fer-1同样减少了炎症细胞因子的产生和NF-κB的激活。
相比之下，在口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma, OSCC）细胞中，Pg-OMVs激活了NF-κB信号并增加了GPX4和SLC7A11的表达。BAY 11-7082逆转了这些变化并抑制了异种移植瘤的生长，而Fer-1部分削弱了这一抗肿瘤效应。因此，NF-κB信号可能在有些模型中促进铁死亡相关损伤，但在OSCC中则促进铁死亡抵抗。
4.3.3 Hippo-YAP信号
Yes相关蛋白（Yes-associated protein, YAP）已被确定为铁死亡的调节因子。在骨髓间充质干细胞中，Pg-OMVs诱导了铁死亡相关变化，伴随Hippo信号下调、细胞质YAP磷酸化减少以及核YAP增加。ChIP-qPCR显示YAP结合到ACSL4、TFRC和PTGS2的启动子上。维替泊芬（verteporfin）减少了核YAP并逆转了Pg-OMVs诱导的这些基因上调。YAP依赖性转录调控似乎有助于Pg-OMVs诱导的铁死亡相关反应。
4.3.4 Panx1-NRF2/SLC7A11/GPX4信号
一项近期研究将pannexin 1（Panx1）与种植体周围炎期间P. gingivalis诱导的铁死亡联系起来。在暴露于活P. gingivalis的成骨细胞中，Panx1表达增加，伴随Fe2+、ROS和MDA水平升高，以及NRF2、SLC7A11和GPX4表达降低。抑制或敲低Panx1减轻了这些铁死亡相关变化并恢复了NRF2/SLC7A11/GPX4信号。NRF2激活也减少了细胞损伤并恢复了SLC7A11和GPX4表达。在体内，Panx1抑制恢复了SLC7A11和GPX4表达并减少了种植体周围骨丢失。该证据将Panx1激活与受损的NRF2/SLC7A11/GPX4抗氧化信号和铁死亡相关的成骨细胞损伤联系起来。
5 P. gingivalis引发的不同铁死亡反应
暴露于P. gingivalis及其产物会引发背景依赖性的铁死亡反应。在炎症和组织损伤的非肿瘤模型中，P. gingivalis暴露通常表现为铁失调、氧化应激、抗氧化防御受损和铁死亡相关损伤。相比之下，在OSCC和食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma, ESCC）模型中，P. gingivalis与增强的铁死亡抵抗和肿瘤细胞存活相关。在OSCC中，NF-κB相关的SLC7A11/GPX4上调和去乙酰化酶SIRT5介导的氧化还原调节有助于铁死亡抵抗。在ESCC中，缺氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor 1 alpha, HIF-1α）相关的线粒体自噬（mitophagy）与该抵抗表型有关。
基线铁死亡易感性为这种分歧提供了部分机制基础。暴露于持续炎症、氧化应激和铁失调的非肿瘤细胞，当其抗氧化防御进一步受损时，可能变得更易发生铁死亡。相比之下，肿瘤细胞的易感性因其对抗氧化剂的依赖程度、膜脂质组成和细胞状态而异。处于治疗抵抗和间充质状态的某些肿瘤细胞高度依赖GPX4去除脂质过氧化物，因此在GPX4被抑制时更易发生铁死亡。多不饱和醚磷脂的丰度也会影响脂质过氧化底物的可用性。细胞间相互作用可通过NF2-Hippo-YAP信号进一步改变铁死亡易感性。
P. gingivalis暴露的方式和局部微环境进一步塑造了这些反应。活P. gingivalis、Pg-LPS和Pg-OMVs可以引发不同的宿主反应，而暴露强度和持续时间会影响氧化应激。氧张力、铁可用性和免疫细胞组成也塑造铁死亡易感性。例如，缺氧可以抑制NCOA4介导的铁蛋白自噬和铁释放，从而降低对铁死亡的易感性。活化的CD8+ T细胞可以释放IFN-γ，抑制肿瘤细胞中SLC7A11和SLC3A2的表达。因此，P. gingivalis诱导的类似氧化或铁相关紊乱，根据宿主细胞状态和局部微环境的不同，可能导致不同的铁死亡结局。
总体而言，P. gingivalis相关的铁死亡反应是背景依赖性的，宿主细胞状态和局部微环境影响是铁死亡应激还是适应性抵抗占主导地位。
6 P. gingivalis相关疾病中铁死亡的证据
实验研究报告了在一系列疾病背景下与P. gingivalis暴露相关的铁死亡相关改变。
6.1 牙周炎
牙周炎是由失调的牙周微生物群引发的炎症性疾病。近期研究已在牙周炎患者的发炎牙周组织中鉴定出铁沉积和与铁死亡相关的分子变化。龈沟液的蛋白质组学分析和单细胞分析也鉴定了与铁死亡相关的特征，并提示牙龈成纤维细胞表现出突出的铁死亡相关特征。
在人口腔上皮细胞中，活P. gingivalis诱导了铁依赖性脂质过氧化和上皮屏障损伤。去铁胺（deferoxamine）减轻了这些变化。Pg-LPS也在牙周细胞模型中诱导了铁死亡相关变化，包括铁积累、氧化应激和抗氧化防御受损。Fer-1或靶向上游调节因子的遗传操作减轻了这些变化。在骨相关模型中，Pg-OMVs在骨髓间充质干细胞中诱导了与铁死亡相关的细胞变化并损害了成骨分化。Fer-1部分恢复了成骨分化并在体内改善了骨再生。
在牙周模型中，铁失调、脂质过氧化、抗氧化防御受损以及在干预后细胞和组织损伤的减轻构成了一致的证据链。评估铁依赖性和脂质过氧化并结合功能性挽救的研究为铁死亡提供了更直接的机制支持。在人牙周组织中，确定主要的响应细胞类型及其与局部P. gingivalis负荷的关系，将有助于将组织水平的铁死亡相关特征与细菌暴露联系起来。同时，炎症介导的铁再分布可以改变局部铁稳态，并与P. gingivalis的直接效应一起，塑造牙周组织中的铁死亡相关应激。
6.2 非酒精性脂肪性肝病与酒精相关性肝病
临床和实验研究将P. gingivalis暴露与肝脏疾病联系起来。非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）患者的口腔P. gingivalis检出率较高，而急性酒精相关性肝炎患者的抗P. gingivalis抗体水平较高。
在NAFLD和酒精相关性肝病模型中，P. gingivalis加重了肝脂肪变性、炎症和肝损伤，并伴有铁死亡相关变化。在肝细胞模型中，P. gingivalis培养上清增加了线粒体Fe2+积累和细胞损伤，而Fer-1减轻了这些效应。在L-02细胞中，NF-κB抑制剂QNZ也减少了线粒体Fe2+积累和相关的细胞损伤。
这些发现将铁死亡置于P. gingivalis相关肝损伤的机制之中。口服暴露模型捕获了涉及肠道生态失调、屏障破坏和全身性炎症的更广泛全身途径，而培养上清模型则更直接地分离了分泌性细菌产物对肝细胞的影响。这些互补模型表明，P. gingivalis可以通过全身性和细菌产物介导的途径影响肝脏铁死亡相关损伤。
6.3 慢性肾脏病
临床研究报告了针对P. gingivalis的血清抗体反应与慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）之间的关联。在CKD患者中，非手术牙周治疗减少了包括P. gingivalis在内的口腔牙周病原体和促炎细胞因子，并伴随某些肾功能指标的有利趋势。
实验研究表明CKD与P. gingivalis之间存在双向相互作用，其中CKD有利于细菌的持久存在和播散，而感染则加剧肾脏炎症。在小鼠模型中，口服P. gingivalis诱导了牙周和肾组织损伤。肾损伤伴随巨噬细胞积聚、NF-κB/NLRP3激活和铁死亡相关变化。在体外，暴露于P. gingivalis培养上清的巨噬细胞的条件培养基诱导了肾小球系膜细胞的损伤、炎症和铁死亡相关变化；Fer-1和QNZ部分减轻了这些效应。
因此，巨噬细胞激活为P. gingivalis暴露与肾小球系膜细胞损伤之间提供了机制桥梁。在该通路中，铁死亡相关变化发生在巨噬细胞激活和炎症信号下游。
6.4 慢性阻塞性肺疾病
临床研究表明，牙周炎与慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）风险增加和疾病严重程度相关。一项近期研究进一步在肺组织中检测到口腔来源的P. gingivalis，为口腔P. gingivalis可通过呼吸道到达肺部提供了证据。
在牙周炎合并COPD的小鼠模型中，P. gingivalis相关的牙周炎加重了肺泡损伤和肺功能下降。这些变化伴随着肺组织中铁和MDA水平以及与铁死亡相关基因表达的改变。将混合肺细胞悬液暴露于P. gingivalis重现了类似的分子变化。从53名COPD患者收集的支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid, BALF）样本中，P. gingivalis阳性样本显示出更高的总铁、Fe2+和MDA水平，以及与铁死亡相关的分子变化。
在动物、细胞和临床样本中，P. gingivalis相关的牙周暴露与肺部铁积累、脂质过氧化和铁死亡相关分子变化相关联。COPD患者的BALF发现为这些铁死亡相关变化提供了相应的临床证据。确定主要的响应肺细胞群体将进一步阐明这些变化的细胞基础。
6.5 阿尔茨海默病
P. gingivalis暴露与阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）及相关的神经病理学改变相关联。P. gingivalis和牙龈蛋白酶已在AD脑组织中被检测到，牙龈蛋白酶负荷与tau和泛素病理相关。实验研究进一步将P. gingivalis和Pg-OMVs与血脑屏障破坏和神经炎症联系起来。
脑铁稳态紊乱已被认为与AD的发生和发展相关。这种富铁和氧化环境为P. gingivalis可能引发的铁死亡相关反应提供了生物学背景。早期研究表明，P. gingivalis可诱导小胶质细胞激活、氧化应激和神经炎症，而在患有牙周炎的APP/PS1小鼠中观察到海马GPX4表达降低。
一项近期研究表明，口服P. gingivalis暴露诱导了认知障碍、p-Tau积累和海马神经炎症，同时伴有铁死亡相关变化。在HMC3小胶质细胞中，Fer-1和NADPH氧化酶4（NOX4）沉默减轻了P. gingivalis培养上清诱导的损伤，而NOX4敲除在体内也缓解了认知障碍和神经炎症，将这些效应与NOX4/PPAR-α/PGC-1α通路联系起来。这些结果表明，小胶质细胞铁死亡导致了P. gingivalis相关的神经炎症，其中NOX4/PPAR-α/PGC-1α信号作为一个重要的调节组分。体内NOX4敲除后认知功能改善和海马炎症减轻为该机制提供了额外支持。
6.6 肿瘤
P. gingivalis与口腔癌、结直肠癌、胰腺癌和食管癌相关联。目前关于铁死亡的机制证据主要集中在OSCC和ESCC模型中。在这些模型中，P. gingivalis或其OMVs降低了肿瘤细胞对铁死亡的敏感性，有利于细胞存活和肿瘤进展。
在OSCC细胞中，Pg-OMVs激活了NF-κB信号并增加了SLC7A11和GPX4表达。NF-κB抑制减轻了这些与铁死亡抵抗相关的分子变化。在异种移植模型中，Pg-OMVs促进了肿瘤生长，而Fer-1削弱了NF-κB抑制的抗肿瘤效应。另一项研究表明，活P. gingivalis减弱了RAS选择性致死3（RAS-selective lethal 3, RSL3）诱导的铁死亡，并增强了SIRT5相关的抗氧化反应。敲低SIRT5降低了GPX4表达并恢复了铁死亡敏感性。
在ESCC中报告了类似的铁死亡抵抗模式。P. gingivalis增加了HIF-1α表达并减弱了RSL3诱导的铁死亡。抑制HIF-1α恢复了铁死亡敏感性并在异种移植模型中抑制了肿瘤生长。一项后续研究进一步将HIF-1α依赖性线粒体自噬与该铁死亡抵抗表型联系起来。OSCC和ESCC发现的趋同性表明，铁死亡抵抗是这些肿瘤模型中对P. gingivalis的一种反复出现的反应，并由增强的抗氧化防御和HIF-1α依赖性代谢适应所支持。
7 P. gingivalis与铁死亡：直接的细菌效应、生态失调与宿主反应
P. gingivalis可能通过多种机制影响铁死亡相关过程，但这些效应不一定对该细菌特异。本节审视了直接暴露于P. gingivalis或其产物后观察到的变化。它还考虑了与牙周生态失调和宿主反应相关的变化，这些变化也可能在其他细菌感染期间发生。这些区分有助于澄清P. gingivalis与铁死亡相关过程之间的关系，并突显当前证据的局限性。
7.1 P. gingivalis的直接效应
直接暴露于P. gingivalis或其产物可以改变宿主细胞中的铁死亡相关过程。先前的研究使用了多种类型的细菌刺激物，包括活P. gingivalis、Pg-OMVs、Pg-LPS和培养上清。这些研究报告了铁稳态、脂质过氧化和抗氧化防御的变化。
与其他细菌的比较和功能干预为进一步证明P. gingivalis的直接效应提供了证据。在口腔上皮细胞中，感染活P. gingivalis以铁依赖性方式诱导了铁死亡相关变化并破坏了上皮连接。值得注意的是，该研究还将P. gingivalis的效应与Streptococcus gordonii进行了比较。与P. gingivalis不同，S. gordonii并未显著改变铁死亡相关蛋白表达或引起上皮连接蛋白表达的类似下降。Pg-OMVs也在骨髓间充质干细胞中诱导了铁死亡相关变化并损害了成骨分化。在动物实验中，给予Pg-OMVs损害了拔牙窝的骨再生，而减少P. gingivalis的OMV释放部分缓解了这种损害。其他研究报道了Pg-LPS暴露后人牙龈成纤维细胞中的铁死亡相关变化。暴露于P. gingivalis培养上清也增加了肝细胞中的线粒体铁积累。
在这些实验模型中，上皮连接的铁依赖性破坏和Pg-OMV相关的成骨功能损害与P. gingivalis或其产物相关。与S. gordonii的比较进一步表明，P. gingivalis的一些铁死亡相关效应可能是物种特异性的。然而，铁稳态、脂质过氧化和抗氧化防御的变化也可能反映了不同细菌感染共有的宿主反应。进一步研究应将P. gingivalis与其他牙周病原体进行比较，并评估其特定因子的作用。这些方法可能有助于澄清哪些对铁死亡相关过程的影响是P. gingivalis特有的。
7.2 生态失调相关效应
牙周炎是一种以微生物生态失调为特征的多微生物炎症性疾病，P. gingivalis是其重要促成者。除了单个细菌及其产物的直接效应外，微生物群衍生的代谢物也可能影响宿主细胞中的铁死亡相关过程。例如，包括P. gingivalis在内的几种牙周厌氧菌可以产生丁酸。在与牙周炎相关的浓度下，丁酸可以通过NCOA4介导的铁蛋白自噬增加铁积累和脂质过氧化，从而促进牙周膜成纤维细胞的铁死亡。因此，P. gingivalis相关牙周炎中的铁死亡相关损伤可能受到P. gingivalis直接效应和微生物群衍生代谢物的共同影响。
动物研究也报告了实验性牙周炎中的铁死亡相关变化。在结扎联合P. gingivalis接种的大鼠牙周炎模型中观察到了此类变化。与直接细菌感染的体外模型不同，该模型还涉及常驻口腔微生物群和宿主炎症反应。在另一个未额外接种P. gingivalis的单纯结扎诱导的大鼠牙周炎模型中，SLC7A11和GPX4的表达也降低。在该模型中，使用铁死亡抑制剂Fer-1治疗减轻了牙周炎症、牙槽骨吸收和附着丧失。总之，这些发现表明，无论是否额外接种P. gingivalis，一些铁死亡相关变化都会在牙周炎模型中出现。
因此，P. gingivalis相关牙周炎中的铁死亡相关损伤可能反映了该细菌及其产物的直接效应，以及微生物群衍生代谢物和炎症环境的影响。综合考虑这些直接和间接影响，可能会对这一背景下铁死亡相关变化有更全面的理解。
7.3 细菌感染的常见宿主反应
暴露于P. gingivalis或其产物后观察到的一些铁死亡相关变化可能涉及宿主细胞的氧化应激和炎症信号传导。在牙龈上皮细胞中，Pg-LPS增加了NOX2表达和ROS产生，并激活了JAK2/STAT3信号。这些变化伴随着GPX4和SLC7A11表达的降低。在同一研究中，外源性H2O2同样增加了JAK2/STAT3磷酸化并降低了GPX4和SLC7A11表达。Pg-LPS和H2O2引起的相似反应表明氧化应激信号可能促成了这些铁死亡相关变化。另一种牙周病原体Aggregatibacter actinomycetemcomitans也被报道能诱导氧化应激、改变铁死亡相关蛋白表达并损害牙龈上皮细胞的上皮连接。这些发现表明，暴露于其他牙周病原体后也可能发生类似的宿主反应。
P. gingivalis可能作为铁死亡相关变化的上游触发因素，而ROS产生、炎症信号激活和免疫细胞介导的损伤可能反映了下游宿主反应。类似的宿主反应也可能在其他细菌感染期间发生。因此，暴露于P. gingivalis后观察到的一些铁死亡相关变化可能部分反映了细菌感染共有的宿主反应，而非仅是该细菌的特异性效应。
8 讨论与结论
P. gingivalis在不同宿主细胞类型和疾病背景下对铁死亡相关过程的影响不同。在炎症和组织损伤模型中，P. gingivalis暴露通常与铁死亡相关损伤相关，而在某些OSCC和ESCC模型中，据报道它能降低铁死亡敏感性并有利于肿瘤细胞存活。这些对比鲜明的发现表明，宿主细胞状态和局部微环境可能影响P. gingivalis引发的铁死亡相关反应的趋向。
基线铁死亡易感性的差异可能部分解释了这些对比鲜明的发现。在非肿瘤模型中，持续的炎症、氧化应激和铁稳态紊乱可能增加对铁死亡的易感性，尤其是在抗氧化防御受损时。相比之下，某些肿瘤细胞依赖涉及SLC7A11和GPX4的抗氧化通路来维持氧化还原平衡和细胞存活。在OSCC模型中，P. gingivalis已被证明通过SIRT5相关的抗氧化反应降低铁死亡敏感性。在ESCC模型中，HIF-1α信号和相关的线粒体自噬被认为与P. gingivalis暴露后的铁死亡抵抗有关。总之，相反的反应可能反映了氧化损伤与抗氧化适应之间平衡的差异，而非P. gingivalis固有的矛盾效应。
P. gingivalis可以直接影响宿主细胞中的铁死亡相关过程。微生物生态失调和宿主对感染的反应也可能导致这些变化。使用直接细菌暴露和功能干预的研究提供了P. gingivalis及其产物可以直接影响这些过程的证据。与其他细菌种类的比较进一步表明，相关的宿主反应可能因物种而异。此外，微生物群衍生的代谢物和牙周炎的多微生物环境可能影响铁死亡相关过程。氧化应激、炎症信号和免疫细胞介导的反应也可能导致这些变化。总之，在P. gingivalis暴露后观察到的铁死亡相关变化应通过考虑直接细菌作用、微生物生态失调和宿主反应的联合效应来理解。
当前研究在多个层面支持铁死亡参与P. gingivalis相关的致病过程。一些研究通过功能干预或遗传操作提供了更直接的机制证据，而另一些则主要报告铁死亡相关分子和细胞氧化还原状态的变化。这些差异反映了不同研究之间机制解析深度的不同。进一步研究可以阐明将P. gingivalis与铁死亡联系起来的关键调控步骤，并定义其功能作用。基于细胞和动物的模型目前提供了将P. gingivalis与铁死亡联系起来的大部分机制证据，而来自人体组织和临床样本的发现则提供了其与人类疾病相关性的证据。未来的研究结合靶向干预、与其他牙周病原体的比较、人体组织分析以及类器官和器官芯片等模型，可以进一步阐明直接细菌效应、微生物生态失调和共享宿主反应对不同组织中铁死亡相关过程的贡献，并支持将这些机制见解转化为临床研究。目前，支持铁死亡靶向治疗的证据仍然有限。因此，针对铁死亡的治疗干预应谨慎对待，如果考虑采用，应考虑疾病背景和靶细胞状态。此类策略还应与适当的感染控制相结合，并设计足够的药理学和细胞类型特异性。非特异性抑制铁死亡可能保护非恶性组织，但也可能有利于受感染细胞或肿瘤细胞的存活。
总体而言，P. gingivalis可以通过改变铁稳态、脂质过氧化、抗氧化防御以及炎症和氧化还原信号来改变宿主细胞对铁死亡的易感性。由此产生的反应可能倾向于铁死亡损伤或铁死亡抵抗，这取决于宿主细胞状态和疾病微环境。
