从诊断到生存预测：人工智能（Artificial Intelligence, AI）在默克尔细胞癌（Merkel Cell Carcinoma, MCC）中应用的系统综述

《Dermatologic Therapy》：From Diagnostics to Survival Prediction: A Systematic Review of Artificial Intelligence Applications in Merkel Cell Carcinoma

　　

背景：默克尔细胞癌（Merkel Cell Carcinoma, MCC）是一种罕见的侵袭性神经内分泌皮肤癌，死亡率较高，且现行分期系统下的预后颗粒度有限。人工智能（Artificial Intelligence, AI）已在肿瘤学多个领域展现出应用潜力，但尚无研究对MCC在贯穿临床全程（从检测到生存预测）的AI应用进行系统评估。

方法：本系统综述遵循PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，系统综述与Meta分析优先报告规范）和Cochrane（Cochrane协作网）指南开展，并在PROSPERO（International Prospective Register of Systematic Reviews，国际系统综述前瞻性注册库）前瞻性注册。检索PubMed（美国国家医学图书馆）、Embase（Elsevier）、Scopus（Elsevier）和CENTRAL（Cochrane Central Register of Controlled Trials，Cochrane对照试验中央注册库）四个数据库，时间范围从建库至2026年6月18日。纳入研究评估了基于人类MCC数据的AI、机器学习（Machine Learning, ML）或计算模型。鉴于预测目标与评价指标存在预期异质性，采用叙述性综合（narrative synthesis）方法进行分析。

结果：共检索到950条记录，7篇于2021至2026年间发表的研究符合纳入标准。其中4篇涉及预后或生存，2篇涉及诊断或早期检测，1篇涉及治疗获得预测。最佳生存模型的内部AUROC（Area Under the Receiver Operating Characteristic Curve，受试者工作特征曲线下面积）达0.89、外部验证达0.81，一致性指数（concordance index, C-index）为0.93。其他分析提示模型拟合度有所改善或较常规AJCC（American Joint Committee on Cancer，美国癌症联合委员会）分期提供了额外预后信息，尽管判别能力的直接比较并非常常可得。基于智能手机的诊断工具对一般恶性病变分诊的AUC（Area Under the Curve，曲线下面积）为0.80，但在符合STARD（Standards for Reporting Diagnostic Accuracy Studies，诊断准确性研究报告标准）的最差情况分析中，灵敏度从82.5%降至67.6%；重要的是，该队列仅包含1例MCC病变，CNN（Convolutional Neural Network，卷积神经网络）与远程皮肤科评估均将其分类为低风险，无法对MCC特异性性能进行有意义的估计。基于血液的免疫组库测序模型报告了近乎完美的判别能力，但缺乏MCC独立验证。总体而言，偏倚风险较高，"分析（analysis）"领域最常被降级；未纳入整合多模态数据的研究。

结论：MCC中的AI应用仍处于早期阶段，但在细化预后分层方面展现出超越常规分期的潜力，而MCC特异性的诊断证据仍极为有限。更广泛的独立外部验证与多模态数据整合是该领域临床转化前最迫切的需求。

1. 引言
默克尔细胞癌（Merkel Cell Carcinoma, MCC）是罕见且高度侵袭性的皮肤神经内分泌肿瘤，过去30年发病率由约0.15/10万人年升至约0.7/10万人年，死亡负担却不成比例：局限性、区域性及远处转移性疾病5年总生存率分别约51%、35%与14%。发病涉及两条非互斥致癌通路：约80%病例存在默克尔细胞多瘤病毒（Merkel cell polyomavirus, MCPyV）克隆整合，其致癌蛋白驱动肿瘤发生；其余为病毒阴性、高突变负荷并带紫外线（ultraviolet, UV）损伤信号。危险因素包括高龄、男性、皮肤白皙、慢性UV暴露与免疫抑制。尽管avelumab与pembrolizumab获批改善晚期结局，但疾病罕见性限制大规模数据集，现行分期系统仅依赖少数诊断时变量且临床表现常无特异性。人工智能（Artificial Intelligence, AI）涵盖机器学习（Machine Learning, ML）与深度学习（Deep Learning, DL），已成为肿瘤学变革性工具，但其在MCC的应用仍处早期且文献分散。本研究系统综述AI在MCC从检测到诊断、预后与生存预测全程中的应用，识别优势、局限与未来方向。

2. 方法
本综述遵循Cochrane系统综述干预措施手册（Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions）与PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）指南，方案在PROSPERO（International Prospective Register of Systematic Reviews）前瞻性注册（注册号CRD420261432517）。
2.1. 纳入与排除标准：纳入涉及人类MCC数据、开发或验证AI、ML、DL、影像组学（radiomic）、病理组学（pathomic）或计算预测模型的原始研究，覆盖诊断、预后、预测、治疗及分子等应用；须发表于索引同行评议期刊且全文可得，不设日期与语言限制；混合病变队列中的诊断准确性研究要求MCC病例可单独识别。排除综述、社论、会议摘要、预印本、非MCC研究、无AI/ML成分者、动物或体外研究及信息不足者，重复发表仅纳入最新最全者。
2.2. 检索策略与数据收集：检索PubMed、Embase、Scopus与CENTRAL（Cochrane Central Register of Controlled Trials）四库，自建库至2026年6月18日，检索式结合MeSH（Medical Subject Headings）等受控词表与自由文本关键词，并经参考文献追溯补充。记录经Covidence去重后由两名作者独立筛选标题摘要，分歧经讨论或咨询资深作者解决；数据以标准化表格独立提取。
2.3. 终点：主要终点为表征AI模型在MCC临床连续体上的范围、方法学与报告性能，涵盖队列特征、输入模态与算法架构、特征选择与工程、可解释性方法，以及模型性能、验证策略与临床效用；分类指标含AUROC/AUC、灵敏度、特异度、阳性预测值与阴性预测值（PPV and NPV）、F1分数/准确率、Harrell一致性指数（concordance index, C-index）、风险比（hazard ratio, HR）、时间依赖性AUC、Brier分数与校准图。
2.4. 数据综合与质量评价：鉴于预期异质性，预先计划叙述性综合（narrative synthesis）；因模型处理不可比较的预测目标，定量荟萃分析不适用，故按主要AI应用分组定性汇总。偏倚风险由两名评价者独立评估：预后或预测模型采用PROBAST-AI（Prediction model Risk of Bias Assessment Tool for Artificial Intelligence），诊断准确性研究采用QUADAS-2（Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2），多目标研究的不同组件分别评价。

3. 结果
3.1. 研究选择：检索获950条记录，去重122条后828条经标题摘要筛选，26篇进入全文评估，19篇被排除（最常见为研究设计错误n=15、涉及AI/ML不符n=4），7篇2021至2026年研究最终纳入。
3.2. 基线研究与患者特征：研究地理集中于高收入国家（美国3项、中国2项、英国与比利时各1项），6项回顾性、1项纯计算模型开发，队列规模相差两个数量级以上（72至16,647例）。4项研究全部或部分来源于SEER（Surveillance, Epidemiology, and End Results）与NCDB（National Cancer Database），汇总样本量高估唯一患者数且需警惕队列重叠；34,779例汇总患者中33,014例（94.9%）源于SEER或NCDB。患者普遍高龄（中位年龄72至80岁），男性占57.4%至67.9%；MCPyV状态仅一项记录（阳性22.3%、阴性33.9%、未知43.8%），免疫状态仅一项报告（HIV阳性71.5%）。
3.3. AI方法学与模型架构：主要应用为生存或预后建模（4项）、早期检测或诊断（2项）、治疗获得预测（1项）。输入模态基本为单模态：4项用结构化注册库数据，1项用H&E全切片图像（whole-slide images, WSI），1项用智能手机摄影结合症状数据，1项用外周血T细胞受体（T-cell receptor, TCR）组库测序，无研究整合多模态数据。算法上注册库研究以树基与集成方法为主（混合TabNet-XGBoost、SHAP解释的梯度提升、改进CART），1项结合LASSO（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator）与Cox回归；DL限于成像与分子研究（两阶段CNN级联结合DBSCAN聚类、商用CNN联合远程皮肤科、混合Transformer-CNN多示例学习框架AutoTFCNNY）。
3.4. 模型性能与验证：3项在独立MCC队列完成外部验证，1项为商用算法纯外部验证，2项仅内部验证，1项跨22个癌症数据集验证但无MCC队列。
3.5. 预后与生存模型：最佳预后模型为混合ML架构，内部AUROC 0.89、外部英国验证0.81、C-index 0.93，以平均Brier分数0.053及D-校准统计量评估校准，与AJCC（American Joint Committee on Cancer）分期比较仅能以均方误差0.16与R2 0.22进行。LASSO-Cox条件生存列线图C-index 0.692，分期升高增加死亡风险、手术与放疗为保护因素、化疗未达显著（HR 1.172, 95% CI [0.998–1.377]; p = 0.053），7年条件生存从确诊时41%非线性升至6年生存者93%。ML淋巴结负荷分期方案未报告AUROC/C-index，但在信息论拟合与期内同质性上优于AJCC分期。组织学领域两阶段CNN组织分类近乎完美，AI衍生高肿瘤-基质比（tumor-stroma ratio, TSR）预测较短无转移生存，而病理学家评估的TSR无显著关联。
3.6. 诊断与早期检测模型：唯一前瞻性研究评估面向消费者CNN对恶性vs良性皮肤病变分诊，CNN单独AUC 0.80、灵敏度82.5%，联合路径AUC 0.81、准确率85.4%。图像采集失败率（研究者16.6%对患者71.3%）与STARD（Standards for Reporting Diagnostic Accuracy Studies）合规最差情况分析将灵敏度降至67.6%是重要限定。MCC证据仅限于1个病变：1,904个病变中唯一确诊MCC被CNN与远程皮肤病学均判低风险，MCC特异性灵敏度无法估计，指标仅反映以基底细胞癌、鳞状细胞癌与黑色素瘤为主的复合分诊。血液TCR模型报告近乎完美判别（AUC约0.99995），但完全来自72例MCC与21例健康对照的内部交叉验证，无独立MCC测试集。
3.7. 治疗预测模型：一项研究基于临床、理赔、人口学及社会健康决定因素（social determinants of health, SDOH）数据预测四种治疗方式获得概率，判别能力差异显著（免疫治疗AUC 0.99、化疗0.72）；SHAP分析示高血压与糖尿病为免疫治疗和激素治疗获得的负向预测因子；未行外部验证。
3.8. 偏倚风险评估：5项以PROBAST-AI、3项以QUADAS-2评价；预测模型中1项总体低风险、4项高风险，分析领域为主要担忧来源；诊断准确性研究中1项低风险、1项部分担忧、1项高风险。

4. 讨论
本综述仅纳入7项研究，稀缺性本身是主要发现：报告判别能力常较高，但最极端估计来自最小MCC队列且无MCC特异性验证，领域呈现有前景却泛化性与临床效用证据有限的转化鸿沟。最佳模型存在限定：队列分母不完全吻合（训练8,717与留出2,179合计超排除后美国队列40例；数据分割在方法中为60:20:20而在流程图中为80:20）；竞争风险分析为同一组利用相同10,958例SEER-NHS数据集的独立发表，不构成独立复制。条件生存列线图最具可操作意义，7年条件生存从41%升至93%，与复发风险集中于首年及独立证据收敛。最具生物学新颖性的发现是AI衍生高TSR预测较短无转移生存而病理学家评估无显著关联，但原研究未行直接比较检验且外部验证集仅6例，解释需谨慎。消费者智能手机CNN达分诊级性能，唯一MCC病变被漏诊，研究应视为未来消费级算法运行环境的证据而非MCC检测证据；治疗模型应解读为获取与公平信号。
4.1. 证据库的跨层面局限：4项研究使用SEER或NCDB，汇总样本量高估唯一患者，MCPyV与免疫状态仅个别报告，无模型纳入MCPyV抗体血清学或循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA），此为领域最大机会缺失；所有模型单模态且校准报告不一致，全部研究来自四个高收入国家。
4.2. 意义、未来方向与局限：无AI工具准备取代AJCC分期或NCCN指南管理，模型最适合作为期内辅助；合理应用包括常规切片AI基质表型、风险适应性监测与临床监督分诊，但均为假设且无模型报告决策曲线分析（decision curve analysis）；优先方向包括国际协调数据集、多模态架构、纳入连续血清学与ctDNA的动态模型、符合TRIPOD+AI与PROBAST+AI合规的前瞻性评估。局限包括仅七项研究、排除预印本、可能队列重叠与偏倚于高性能模型的发表偏倚，检索策略遗漏部分数据库；优势包括方案前注册、PRISMA合规与重复筛选提取。

5. 结论
本综述综合七项应用AI于MCC全程的研究，显示注册库ML模型可较AJCC分期达到更高判别或统计拟合，AI基质表型可识别常规评估未捕捉的预后信号，但临床转化仍受单模态输入、MCPyV与免疫状态缺失、外部验证稀缺及诊断性能差距的限制；进步将较少依赖算法新颖性，而更多依赖协作数据基础设施、MCC特异性生物标志物整合、强制报告标准与以患者结局为中心的前瞻性评估。