《JOURNAL OF THE EUROPEAN ACADEMY OF DERMATOLOGY AND VENEREOLOGY》：Obesity-associated transcriptomic remodelling in hidradenitis suppurativa and treatment response
肥胖以慢性低度炎症（chronic low-grade inflammation）和代谢功能障碍为特征。它是化脓性汗腺炎（hidradenitis suppurativa, HS）的主要危险因素，与疾病严重程度增加及代谢共病相关。肥胖通过脂肪因子失衡（adipokine imbalance）促进促炎性的免疫代谢状态（immunometabolic state），并通过机械应力（mechanical stress）、闭塞（occlusion）和微生物组破坏（microbiome disruption）改变局部皮肤微环境。机制性转录组分析（mechanistic transcriptomic analyses）进一步提示，肥胖在HS皮肤中诱导组织特异性改变，包括皮损中的代谢信号传导（metabolic signalling）和皮损周围皮肤中的早期屏障功能障碍（barrier dysfunction）。在临床实践中，肥胖与更严重且治疗抵抗的疾病相关，但它仍是一个可改变的危险因素。减重（weight loss）、减重手术（bariatric surgery）和代谢导向治疗（metabolism-directed therapies）显示出减轻疾病负担的潜力，尽管对照研究仍然有限。总体而言，肥胖同时作为HS的全身性和局部性修饰因素，支持将HS归类为免疫代谢性疾病（immunometabolic disorder）。
**引言（INTRODUCTION）**
化脓性汗腺炎（HS）是一种慢性、复发性毛囊皮脂腺单位（pilosebaceous unit）炎症性疾病，其特征为腋窝、腹股沟、乳房下皱襞及肛周等间擦部位出现疼痛性结节、脓肿及窦道形成。该病影响1%–2%的人群，给患者带来疼痛、恶臭和瘢痕，显著降低生活质量。HS由毛囊闭塞、免疫反应失调、遗传易感性及多种环境触发因素共同驱动。肥胖是HS风险和严重程度的重要促成因素，HS患者常伴有更高体重指数（BMI），这引发了关于因果关联及潜在机制的疑问。全身代谢性炎症以及肥胖相关的局部皮肤皱褶效应可能为HS皮损的发生与持续创造容许性环境，因此减重干预与预后改善相关。尽管支持肥胖与HS关联的证据充分，但肥胖调控疾病发生、进展及治疗反应的作用与机制尚未明确。肥胖与更广泛疾病相关，伴更多皮损和受累解剖部位，且常合并胰岛素抵抗、2型糖尿病和代谢综合征等代谢共病。肥胖还与治疗抵抗相关，较高的BMI与常用生物制剂阿达木单抗（adalimumab）的疗效降低相关。尽管临床关联已有充分描述，但肥胖相关HS背后的基因组与转录特征仍知之甚少。因此，研究人员系统梳理流行病学、生理学、机制及治疗学证据，以全面阐述肥胖与HS之间的关系。
**文献组织与整合方法（METHOD FOR LITERATURE ORGANIZATION AND INTEGRATION）**
资料来源整合为五个领域：(1) HS流行病学与肥胖；(2) 肥胖对HS严重程度及结局的影响，包括减重研究；(3) HS中肥胖改变的分子与免疫通路；(4) 脂肪因子、细胞因子及机械应力等机制性关联；(5) 靶向肥胖的HS治疗策略。
**转录组数据分析方法（METHOD FOR TRANSCRIPTIONAL DATA ANALYSIS）**
从NCBI GEO数据库获取HS皮损及皮损周围皮肤活检的转录组数据（GSE151243），并对病变状态和BMI的元数据进行整理。样本被分层为BMI-Low（≤35）与BMI-high（>35）两组，同时BMI也作为连续变量进行分析。使用R（v4.3.1）中的DESeq2进行差异基因表达分析，先过滤低表达基因（行总和≤10），p值经Benjamini-Hochberg法校正。显著差异差异表达基因（p
adj < 0.05）通过clusterProfiler（ReactomePA）进行通路富集分析。蛋白质-蛋白质相互作用网络（protein-protein interaction networks）使用STRINGdb构建。基因表达与BMI的相关性采用Pearson相关系数评估，并采用FDR校正；结果以散点图和热图可视化。分析在RStudio（v2024.4.2）中完成，使用包括DESeq2、clusterProfiler、STRINGdb、vegan、ggplot2和pheatmap在内的相关软件包。细胞类型解卷积数据来自HS-OmicsDB（HS-OmicsDB: Hidradenitis Suppurativa Omics Database）。差异表达和相关分析的数据元数据及结果提供于Data S1。
**肥胖在化脓性汗腺炎中的流行病学与临床意义（EPIDEMIOLOGICAL AND CLINICAL SIGNIFICANCE OF OBESITY IN HIDRADENITIS SUPPURATIVA）**
肥胖是HS发生与严重程度的主要危险因素。HS患者肥胖可能性约为普通人群的2.5倍，体重的增加与疾病患病率及严重程度的升高相关。纵向数据显示，诊断前BMI平均高出约3.0 kg/m
2，随时间推移BMI适度上升，尤其在女性和早发患者中。肥胖患者具有更高的Hurley分期、更广泛的皮损受累及更严重的医师评估疾病严重程度。重度肥胖（BMI ≥ 35）与多指标显著更严重的疾病相关，可能由全身炎症和局部机械应力驱动。肥胖还与多种共病相关，包括阻塞性睡眠呼吸暂停、代谢综合征、胰岛素抵抗、高血糖及女性多囊卵巢综合征（PCOS）。近44%的HS患者符合代谢综合征标准，77%的HS患者存在胰岛素抵抗。与非HS人群相比，肥胖HS患者发生代谢综合征的可能性高4–5倍，将中心性肥胖、高血压和血脂异常与HS病理生理学联系起来。
鉴于此，减重被评估为潜在干预手段。体重下降超过15%可显著减少皮损数量，约35%的患者达到完全缓解。中度减重（10%–15%）可减少发作和症状严重程度。减重手术与HS发生率约26%的降低及更少与发作相关的住院相关，尽管后者未达统计学显著性。病例报告同样描述减重后缓解或显著改善，但反应存在差异，残余脂肪皱褶可能持续局部疾病。尽管有这些证据，减重管理在实践中仍被充分利用不足。在某皮肤科专科队列中，不到15%的超重HS患者接受过减重支持转介。这些数据凸显肥胖作为HS负担的关键、可改变促成因素，也是未被充分利用的干预靶点。
**机制理论：肥胖如何加重HS（MECHANISTIC THEORIES: HOW OBESITY EXACERBATES HS）**
**机械应力与局部皮肤微环境（Mechanical stress and local skin microenvironment）**
HS主要好发于摩擦最大的间擦部位。反复摩擦可能诱导毛囊微损伤和闭塞，形成"摩擦性毛囊炎"（frictional folliculitis），但该过程是起始疾病还是反映基础易感性尚不明确。在肥胖中，过量出汗和闭塞形成潮湿、缺氧环境，有利于厌氧菌过度生长及皮肤微生物组失调。这些微损伤使细菌产物及损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns）穿透真皮，触发先天免疫应答。肥胖者的肥厚性皮下脂肪压迫毛囊、减少灌注、促进组织分解，同时产生促炎细胞因子和失调的脂肪因子，助长局部炎症。早期证据表明炎症标志物在皮损周围及临床未受累的皮肤中均升高，提示早期亚临床炎症。HS皮损富含中性粒细胞，伴补体激活增加（如C3），在部分患者中发现补体调节基因遗传变异。肥胖改变基础免疫活动，包括先天免疫细胞（如单核细胞、中性粒细胞）及补体蛋白上调，可能放大中性粒细胞募集及组织损伤。微生物组也常因HS中温暖、潮湿、缺氧、闭塞的皮肤皱褶而失调。例如金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）定植于皱褶和慢性皮损，厌氧菌如普雷沃菌（Prevotella）和卟啉单胞菌（Porphyromonas）存在于低氧窦道中。这些微生物释放的酶和代谢物加剧炎症。肥胖虽未直接在HS组织微环境中研究，但其病理生理学特征提示一种失调的、容许性的微环境，可能促进皮损发生与进展。
**激素与代谢效应（Hormonal and metabolic effects）**
上半身肥胖与性激素结合球蛋白水平降低相关，导致女性游离雄激素增加，这一模式与PCOS重叠。HS患者患PCOS的可能性几乎高两倍，据报道PCOS在高达9%的HS患者中检出。激素治疗包括抗雄激素药物（如螺内酯）和复方口服避孕药，在部分HS患者中显示出获益。尽管肥胖通过雄激素驱动的代谢失调促成HS的程度尚不清楚，这些重叠通路为治疗反应提供了潜在解释。肥胖还与胰岛素抵抗、2型糖尿病、IGF-1信号改变及失调的脂肪因子谱相关。高胰岛素血症可能间接刺激卵巢雄激素产生并增加皮脂腺活性，两者均可能促进毛囊闭塞。血糖控制不佳与HS严重程度相关，提示患者的代谢状态（如糖尿病 vs 非糖尿病）可能调节疾病活动性。总体而言，雄激素过剩与代谢功能障碍是密切相关的过程，可能共同介导肥胖对HS发生与严重程度的影响，尤其在女性中。
**HS中的伤口愈合受损（Impaired wound healing in HS）**
HS以组织损伤与修复的反复循环为特征，脓肿和窦道破裂、瘢痕化并再形成；愈合受损加速疾病进展。在肥胖中，次优的伤口修复可能促进慢性不愈合窦道并驱动过度纤维化。纤维化组织可包裹毛囊和腺体，形成解剖学龛位，使皮损持续发生。肥胖相关的营养缺乏，如低锌或维生素D（源于饮食质量差或减重手术后），可能进一步损害皮肤屏障完整性和再生。肥胖HS患者在发作或手术后愈合更慢，反映这些综合因素。总体而言，肥胖通过全身、代谢和机械通路加剧HS，这些通路相互强化，形成自我延续的循环。打破这一循环需要整合体重管理与常规HS治疗的多学科方法，以实现持久的疾病控制。
**脂肪组织作为HS发病的免疫调节剂（Adipose as an immunomodulator in HS pathogenesis）**
HS的特征是先天免疫介质（IL-1β、CXCL8/IL-8、S100A8/A9）、适应性通路（IL-17A、IL-36γ）及组织重塑基因（MMPs、纤连蛋白）的上调。这引出一个关键机制问题：多余的脂肪量如何促成毛囊炎症和窦道形成？脂肪组织作为内分泌器官，分泌调节免疫活性的脂肪因子。在肥胖中，这种平衡转向促炎介质增加及抗炎信号降低。HS可能共享这种脂肪因子失衡。研究报告瘦素（leptin）、抵抗素（resistin）和内脏脂肪素（visfatin）表达升高及脂联素（adiponectin）表达降低。瘦素促进Th1/Th17应答并诱导TNF-α和IL-6，可能将肥胖与HS持续炎症联系起来。脂联素在HS和肥胖中发挥复杂作用，虽抑制促炎细胞因子，但研究报告其水平降低及异构体分布改变，提示信号失调。肥胖可能在全身水平预激免疫系统，降低HS皮损起始阈值，并在疾病触发后放大局部炎症。通过这种方式，脂肪组织可作为HS发病的起始因子和放大器。
**分子与转录组学洞见：HS中肥胖相关通路（MOLECULAR AND TRANSCRIPTOMIC INSIGHTS: OBESITY-ASSOCIATED PATHWAYS IN HS）**
**HS中肥胖相关基因表达的整合分析（Integrative analysis of obesity-linked gene expression in HS）**
由于极少有研究鉴定HS中肥胖相关的转录程序，研究人员对HS患者（GSE151243）的皮损皮肤进行了比较转录组分析。样本在BMI ≥ 35处分层，因为II级肥胖与更大的代谢功能障碍和全身炎症相关，以区分具有潜在不同分子特征的组。Y染色体基因（USP9Y、KDM5D、DDX3Y、EIF1AY、TXLNGY）抑制是高BMI HS皮肤中最显著的信号，但可能源于性别失衡而非BMI。所有高BMI患者均为女性，所有男性患者均为低BMI。皮损显示高BMI时代谢及脂肪相关基因上调，具体为LEP（LFC +3.6）、PLIN1（LFC +3.0）和CYP4A11（LFC +2.9），以及ECM基因THBS4（LFC ?2.5）和POSTN（LFC ?2.4）下调。皮损周围皮肤显示上皮与组织完整性基因更广泛抑制，包括DSG2、ELF5、TMPRSS2和UGT2B7，仅ADAMTS16和CSMD2上调。
Reactome富集分析进一步强调皮损差异表达基因的ECM组织、胶原更新及整合素介导的黏附。值得注意的是，驱动该富集的关键ECM基因（THBS4和POSTN）在高BMI皮损中下调，提示肥胖可能损害而非加重已确立HS皮损中的纤维化重塑。例如，POSTN促进内脏脂肪纤维化，POSTN缺陷小鼠受饮食诱导纤维化的保护。皮损周围富集涉及角质形成、ESR介导信号传导及小RNA对转录的调控。STRING网络分析揭示皮损差异表达基因中代谢基因（LEP、PLIN1、CYP4A11）与ECM介质（THBS4、POSTN）之间的功能联系，尽管网络受限于适度的显著差异差异表达基因数量（n = 19）。皮损周围网络显示上皮调节因子、性别相关转录本及组织重塑基因更广泛的基因参与，反映该区室更广泛的转录应答。
由于按BMI阈值二分患者可能掩盖剂量依赖的转录关系，研究人员因此采用Pearson相关对所有个体将BMI建模为连续变量。鉴于样本量适度（每组n = 20），皮损相关性未能在多重检验校正后存活。尽管如此，较高BMI与ADCYAP1、ASPN和LRRC17表达降低（R = ?0.76至?0.72，p < 0.001）及SIRT3和LEP增加（R = 0.42–0.75）相关。在皮损周围皮肤中，相关性具有统计学稳健性（q < 0.05），BMI与代谢基因ALAS2、SLC43A1和LSS正相关（R = 0.75–0.87，q < 0.01），与上皮屏障基因DSG2（R = ?0.74，q = 0.005）和TMPRSS2（R = ?0.56，q = 0.029）负相关，以及与CEBPZOS（R = ?0.81，q = 0.008）负相关，与肥胖驱动的临床未受累皮肤屏障减弱一致。
两种BMI分析汇聚于一致的发现：肥胖在HS中施加组织特异性转录程序。在肥胖相关转录本中，THBS4和DSG2作为生物学上显著的候选者出现。THBS4在皮损中下调，提示纤维化重塑受损。DSG2在皮损周围减少，提示可能先于皮损形成的屏障功能障碍。来自HS-OmicsDB的解卷积分析进一步揭示，THBS4主要在成纤维细胞中表达，而DSG2表达分布于上皮、免疫和基质细胞群。THBS4限于成纤维细胞提示其在组织重塑中的作用，而DSG2在免疫和基质细胞中更广泛的表达支持其在维持屏障完整性和组织中的作用。
**HS中的体重管理与治疗考量（WEIGHT MANAGEMENT IN HS AND TREATMENT CONSIDERATIONS）**
高BMI是疾病严重程度和治疗反应的危险因素。较高的儿童BMI显著增加成年HS风险（HR 1.3–2.6），孟德尔随机化研究在欧洲血统人群中确立了BMI与HS之间的因果关系。在成人中，HS的肥胖患病率超过普通人群，超过50%的患者符合肥胖标准。高BMI也影响治疗反应。对III期试验（PIONEER I/II）的事后分析显示，超重和肥胖HS患者达到HiSCR（Hidradenitis Suppurativa Clinical Response）反应的阿达木单抗几率比正常体重患者低50%–67%。然而，BMI本身不能完全捕捉脂肪量相关风险；身体成分、脂肪分布和性别差异也可能起作用。需要更多临床数据确定降低的治疗反应是否由过量体重或潜在炎症驱动。
值得鼓励的是，减重手术和持续减重与HS皮损负担减轻和症状改善相关，凸显BMI降低作为药物治疗的有意义的补充。对于重度肥胖（BMI ≥ 35–40）和难治性疾病的患者，减重手术是一种潜在的治疗性干预。多项研究，包括一项全国性法国队列，证明手术不仅降低HS严重程度，还可能降低新发病风险。对于适当病例，应考虑减重评估转诊，理想情况下在疾病缓解期进行，以最小化术后并发症并减少多余皮肤皱褶中与摩擦相关的发作。需要注意，疾病相关疼痛和行动不便可能阻碍减重，凸显多学科支持的必要性，包括伤口护理、营养咨询，并且增加的脂肪量可能使切除复杂化并延迟愈合。
肥胖也可能降低标准HS疗法的疗效。阿达木单抗是美国FDA批准用于HS的生物制剂，以固定剂量给药，不论体重。然而，研究显示其在肥胖患者中疗效降低，可能由于药代动力学限制和全身炎症增加。较高BMI患者可能需要剂量递增（如每周80 mg），部分临床医生已采用此方法并报道轶事成功。然而，尽管新兴证据提示BMI可能影响治疗结局，仍需进一步临床研究以明确其对治疗反应的影响并指导HS中的治疗选择。
代谢疗法也展现出前景。例如，50%–70%接受二甲双胍（metformin，一种胰岛素增敏剂）治疗的患者报告6–12个月内皮损数量和疼痛减少，尤其PCOS或代谢综合征患者。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（如利拉鲁肽、司美格鲁肽）是另一类新兴治疗药物，同时靶向体重和炎症。病例报告记录了接受GLP-1激动剂治疗肥胖的HS患者的改善。这些药物促进显著减重并降低CRP等全身炎症标志物。尽管缺乏正式试验，它们仍代表不适合手术HS患者的一种有前景的医学减重选择。总体而言，这些发现凸显体重管理和代谢导向治疗作为综合照护的重要组成部分。
**讨论（DISCUSSION）**
HS与肥胖具有双向关系。肥胖增加HS风险和严重程度，而HS可通过疼痛、活动减少和心理负担促进体重增加。这一循环提示靶向任一疾病均可改善两者。然而，肥胖本身不能解释HS。并非所有肥胖个体都发生HS，也并非所有HS患者均肥胖，提示遗传易感性、激素因素及吸烟等环境触发因素的额外作用。肥胖可能与其他因素相互作用修饰疾病表现。肥胖也可能影响HS的治疗反应，部分研究显示较高BMI可能与阿达木单抗疗效降低相关。这提示在HS治疗选择与优化中考虑体重的必要性，包括在反应欠佳患者中潜在使用替代生物制剂（如IL-17或IL-1抑制剂）。
推进生物制剂治疗的另一个空白是，减重对HS结局的影响仍不明确。未来研究应旨在阐明连接肥胖与HS的机制。鉴定修饰易感性的遗传因素可能解释为何仅部分肥胖个体发生HS或重症疾病。定义肥胖与非肥胖患者之间的分子差异可能揭示不同的炎症内型并指导靶向治疗。还需进一步工作了解脂肪组织功能障碍（包括改变的脂肪因子信号和局部炎症）如何促成皮损发生。微生物组在介导肥胖相关HS炎症中的作用仍未充分探索。最后，评估代谢和行为干预如何影响疾病活动对于开发综合治疗策略至关重要。尽管减重手术数据提示明确获益，生活方式和医学减重干预的对照研究仍然缺乏。将代谢和炎症生物标志物（如脂肪因子、胰岛素抵抗）与临床结局整合可能有助于阐明机制并识别应答者。
儿童HS是另一个关注领域。儿童肥胖率上升与早成年期HS风险增加相关。这提示在风险青少年中（例如有HS家族史或疾病早期迹象者的青少年体重控制）的预防策略可能延迟或减少HS发生。在年轻患者中研究生活方式干预可能产生预防方法，这在HS管理中目前几乎不存在。
**结论（CONCLUSION）**
肥胖与HS紧密互联，多余的脂肪量通过全身炎症、脂肪因子失调和局部机械应力塑造疾病风险、严重程度和治疗反应。转录组分析揭示肥胖可能引起代谢预激和皮损周围皮肤屏障抑制，并在皮损中伴随脂肪细胞基因表达降低和ECM重塑受损。这些数据强调肥胖创造容许性微环境，可能先于并持续HS。临床上，肥胖与更广泛且治疗抵抗的疾病相关，但仍是一个可改变的靶点。通过生活方式干预或减重手术减重可减少皮损负担，代谢导向治疗作为辅助手段正在兴起。因此，要管理HS，必须同时处理皮肤炎症和肥胖驱动代谢功能障碍。
