《NeuroToxicology》：Neuroprotective effects of growth hormone against methylmalonic acid-mediated hippocampal damage in methylmalonic aciduria: implication of NRF2/HO-1 pathway
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生长激素（GH）治疗改善了甲基丙二酸（MMA）大鼠的认知功能和空间记忆，并减轻了海马神经元的损伤。
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生长激素（GH）治疗改善了甲基丙二酸（MMA）大鼠的认知功能和空间记忆，并减轻了海马神经元的损伤。
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GH减少了海马组织中由MMA引起的氧化应激和线粒体功能障碍。
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GH治疗可以防止MMA引起的PC12细胞凋亡、氧化应激和线粒体功能障碍。
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GH在PC12细胞中的作用可能通过NRF2途径介导。
引言
甲基丙二酸尿症是一种罕见的遗传性代谢疾病，由参与甲基丙二酸（MMA）代谢的多个基因的致病性变异引起。其特征是体内液体和组织中MMA大量积累，导致严重的代谢性酸中毒、神经功能障碍和多器官功能障碍（Lucienne等，2023年）。尽管发病率相对较低，但甲基丙二酸尿症的死亡率很高，且长期预后较差。代谢产物的过度积累会导致氧化应激和线粒体功能障碍，尤其是影响中枢神经系统，从而导致认知障碍（Chandler等，2009年；May等，2021年；Viegas等，2014年）。因此，阐明其潜在的致病机制并开发有效的神经保护策略是代谢医学中的关键优先事项。
核因子红系2相关因子2（NRF2）信号通路是细胞抗氧化反应的主要调节者（Loboda、Damulewicz、Pyza、Jozkowicz和Dulak，2016年）。在正常生理条件下，NRF2通过与抑制蛋白kelch-like-ECH-associated protein 1（Keap1）相互作用而滞留在细胞质中。当细胞受到压力时，Keap1失活会导致NRF2与Keap1分离，并迁移至细胞核。这一过程会触发多种抗氧化基因的转录，包括血红素加氧酶-1（HO-1），进而调节氧化应激反应（Zhang，2025年）。在神经退行性疾病中，NRF2被认为通过调节氧化应激起着关键作用（Uruno和Yamamoto，2023年）。此外，高水平的NRF2有助于维持线粒体的稳态（Soni、Paswan、Paul和Thomas，2025年）。鉴于MMA暴露会引发过多的活性氧（ROS）生成，导致线粒体功能障碍并扰乱NRF2信号通路（de Souza Almeida等，2022年；Guo等，2024年），针对NRF2/HO-1通路可能是缓解甲基丙二酸尿症引起的代谢毒性的一种有前景的治疗途径。
生长激素（GH）是一种由垂体前叶的分泌细胞合成和分泌的191个氨基酸的多肽，在细胞增殖、分化和代谢稳态中起着重要作用。除了其在纵向身体生长中的经典作用外，GH因其神经保护和神经调节特性而受到越来越多的关注。先前的研究表明，GH可以抑制神经元凋亡并改善周围神经损伤后的神经功能（Chen等，2025年）。GH的给药有助于下丘脑损伤后神经元的存活（K. Li等，2024年）。GH还在大脑中发挥抗氧化作用，从而保护免受败血症性脑病中的内毒素引起的神经毒性（Zaky等，2021年）。同时，有研究表明GH可以促进顺铂引起的肾毒性的NRF2/HO-1通路的激活（Mahran，2020年）。在甲基丙二酸尿症中，GH治疗可以改善患者的皮肤损伤（Kao等，2009年）。然而，GH及其在MMA引起的大脑损伤中的具体作用机制尚不清楚。
为了研究MMA积累的病理生理后果，采用了多种实验方法，包括基因敲除模型和慢性代谢物给药方案（Q. Li、Song、Tian和Wang，2017年；Shan等，2025年）。然而，由于甲基丙二酸尿症的遗传异质性较大，开发一个能够普遍代表人类疾病的单一遗传动物模型仍然具有挑战性。在本研究中，我们使用了基于皮下注射MMA的甲基丙二酸尿症相关代谢物毒性毒理学模型。选择这种方法是因为它可以快速且可重复地升高全身MMA浓度，从而模拟该疾病的核心生化特征，即代谢物毒性。这种方法的主要优点包括技术简单、建立周期短、可重复性强和成本效益高，特别适合于神经保护干预的临床前筛选。在本研究中，体内和体外实验表明，GH的给药可以防止MMA引起的氧化应激和线粒体功能障碍，并上调NRF2/HO-1的表达。总体而言，我们的发现表明GH可能是对抗MMA引起的大脑损伤的潜在神经保护候选药物。
章节摘要
动物
所有动物实验均获得了河南中医学院的动物伦理委员会的批准。本研究中使用的是5天大的雄性Wistar大鼠（参考文献：Q. Li等，2017年）。这些大鼠接受标准饮食，并可自由获取食物和水。
在所有实验中，大鼠被随机分为四组。大鼠的MMA模型是根据之前的方法（Lu等，2025年）建立的。简而言之，MMA溶解在盐水中，并使用6调整pH值至7.4。
GH减轻MMA引起的大鼠海马损伤
为了评估GH对MMA大鼠学习和记忆的影响，将所有大鼠分为4组（图1A），并进行了Morris水迷宫测试。我们观察到，与对照组相比，模型组的大鼠穿越平台次数减少，在目标象限停留的时间缩短，但从第4天开始逃逸潜伏期延长。
讨论
甲基丙二酸尿症是一种有机酸代谢紊乱，其特征是MMA及其代谢产物的异常积累。疾病发作时，过量的MMA会导致ROS和自由基的过度产生，破坏细胞内的氧化还原稳态。一系列级联的病理反应进一步导致严重的氧化应激和线粒体功能障碍，最终导致广泛的组织损伤，尤其是中枢神经系统（Du等，2025年）。
资助信息
本研究得到了中国国家自然科学基金（82274579和82104929）以及河南省科技厅科技研究项目（262102311238）的支持。
CRediT作者贡献声明
Huanghuang Bai：验证、数据分析、数据整理。 Qiuwen Zhang：数据分析、数据整理。 Yanfei Wang：撰写初稿、验证、监督、方法学设计、数据分析。 Jianhua Sun：撰写及编辑、验证、方法学设计。 Hong Zheng：撰写及编辑、项目管理、资金获取、概念构思。 Jili Wang：数据分析。 Zheng Wang：资金获取、数据分析。 Xiangpeng Lu：撰写
利益冲突声明
所有作者均声明没有可能影响本文报告工作的利益冲突。
| Jiang Peng Lu | Yan Fei Wang | Jian Hua Sun | Huang Huang Bai | Qiu Wen Zhang | Ji Li Wang | Zheng Wang | Hong Zheng |
