摘要
代谢重编程是癌症的典型特征，然而特定的循环代谢物与食管鳞状细胞癌（ESCC）之间的关系仍不清楚。本研究旨在通过综合方法探讨可能与该疾病风险相关的循环代谢物及其生物学意义。我们采用了双样本孟德尔随机化（MR）分析，结合了来自日本人群的全基因组关联数据，并进行了多组学分析、单细胞转录组学研究以及体外功能验证。MR分析提供了证据，表明循环天冬酰胺水平与ESCC风险增加之间存在潜在关联。天冬酰胺合成酶在增殖上皮细胞中富集，而转运蛋白SLC38A2在侵袭性上皮细胞和癌相关成纤维细胞（CAFs）中表达上调，并与上皮-间充质转化、免疫抑制和细胞外基质重塑相关的转录程序有关。值得注意的是，SLC38A2在肿瘤组织中的过表达与较差的总体生存率相关。功能实验表明，外源性天冬酰胺可增加SLC38A2的表达，并促进ESCC细胞的增殖、侵袭和CAFs的迁移。综上所述，这些发现提供了遗传学、转录组学和功能学方面的证据，表明天冬酰胺–SLC38A2轴在ESCC生物学中起关键作用。SLC38A2可能代表了具有机制相关性的代谢脆弱性，值得进一步进行临床前研究。
利益冲突
作者声明没有利益冲突。
数据可用性声明
中国ESCC队列数据来自基因型和表型数据库（dbGaP；https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gap/）。日本人群的205种血清代谢物的GWAS数据来源于jMorp数据库（jMorp > Metabolome）。日本ESCC队列数据来自RIKEN日本基因和病理射线百科全书（JENGER；http://jenger.riken.jp/en/result）。179个ESCC样本的scRNA-seq数据和转录组谱系来自基因表达组（GEO；https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/），对应的访问编号分别为GSE160269、GSE53625和GSE44021。支持本研究的TCGA数据可通过癌症基因组图谱（TCGA；http://cancergenome.nih.gov）获取。94例ESCC病例的转录组数据来自GSA-Human（人类基因组序列存档），访问编号为PRJCA000354。癌症基因组图谱（TCGA）的转录组谱系及相应临床信息通过基因组数据共享平台（GDC；https://portal.gdc.cancer.gov/）获取。本研究中分析的TCGA数据包括食管癌（TCGA-ESCA）、头颈鳞状细胞癌（TCGA-HNSC）、肺癌鳞状细胞癌（TCGA-LUSC）、肺癌腺癌（TCGA-LUAD）、结肠腺癌（TCGA-COAD）、胃癌（TCGA-STAD）和胰腺腺癌（TCGA-PAAD）。如需复制本文中报告的分析结果，可向相应作者咨询额外数据。
