Rh(I)配合物与吸入性麻醉剂α-氟代醚的反应性：sp3 C─F/C─Cl键活化、氟膦配合物形成及催化加氢脱氯

《ChemistryOpen》：Reactivity of Rh(I) Complexes Toward Fluorinated Ethers: Activation of Inhalation Anesthetics

　　

研究了[Rh(H)(PEt₃)₃] (1) 对常用作吸入性麻醉剂的α-氟代醚（α-fluorinated ethers）的反应性。前所未有的反应路径包括温和条件下sp³ C─F键和C─Cl键的加氢脱卤（hydrodehalogenation）。1与七氟烷（sevoflurane，(CF₃)₂CHOCH₂F）反应，为通过C(sp³)─F键活化获取[Rh(F)(PEt₃)₃] (2) 提供了有效途径。此外，膦配体参与该反应，[Rh(H)(F)₂(PEt₃)₃]中的F/Et交换在释放乙烷后导致氟膦配合物 trans-[Rh(F)(Et₂PF)(PEt₃)₂] (5) 的形成。另一方面，安氟醚（enflurane，CClFHCF₂OCF₂H）对1的氧化加成（oxidative addition）生成[Rh(H)(Cl)(CFHCF₂OCF₂H)(PEt₃)₃] (8)，随后经还原消除（reductive elimination）步骤生成[Rh(Cl)(PEt₃)₃] (7) 和氢氟醚（hydrofluoroether）CFH₂CF₂OCF₂H。当安氟醚的异构体异氟烷（isoflurane，CF₃CClHOCF₂H）与1作用时，通过C(sp³)─Cl键活化生成配合物7和CF₃CH₂OCF₂H。此外，三乙基膦（triethylphosphine）对氢氟醚CF₃CH₂OCF₂H的原位亲核进攻给出了独特的氟化膦盐（fluorinated phosphonium salt）[CF₃CH₂PEt₃]₂[SiF₆] (9)。以1为催化剂，在硅烷HSiPh₃存在下实现了异氟烷在温和条件下的催化加氢脱氯（catalytic hydrodechlorination）。

研究背景与意义：氟广泛用于药物、农药、材料、制冷和药物发现等领域，在sp³或sp²碳上引入氟可改变药物酸性、亲脂性、构象和代谢。20世纪90年代中期，α-氟代醚作为有效吸入性麻醉剂得到发展，其中七氟烷、安氟醚和异氟烷自20世纪70年代早期起用于临床全身麻醉。C─F键强度很高，使氟化麻醉剂稳定；C─F键极性可促进其与介导麻醉活性的蛋白相互作用；卤素引入可提高挥发性、降低毒性和可燃性并缩短恢复时间。然而，这类卤代麻醉剂因温室效应和臭氧消耗而受到争议，临床应用中代谢转化很少并几乎全部挥发进入大气，导致全球快速积累，其高全球变暖潜能（global warming potentials，GWP）引发环境担忧，部分健康服务机构已开始减少使用，但目前日常临床尚无可行替代品。由于部分化学品较易大规模生产，将其作为新型氟化砌块开发的起点具有潜在价值。已有研究考察氟化物对过渡金属配合物、主族配合物或多相催化剂的反应性；在铑上，[Rh(E)(PEt₃)₃]（E = H、boryl、germyl和silyl）可促进氢氟烯烃和氢氟芳烃的C─F键活化，驱动力是形成稳定E─F键并导致金属?碳或金属?氟键形成。加氢脱卤（hydrodehalogenation，以氢取代卤素的脱卤过程）是降解环境持久卤代烃的有效策略，具有工业和合成意义；但催化脱卤研究主要集中于芳基和乙烯基卤化物，烷基卤化物因键更强而研究较少，且对芳香底物有效的催化剂常对脂肪族底物活性很低或没有活性。含氟醚的活化和功能化研究非常少。研究人员此前建立了Rh(I)膦配合物介导的全氟(甲基乙烯基醚)脱羰反应，并报道了铝基Lewis酸降解多氟烷基醚；Friesen研究组描述了甲基氢氟醚作为叔胺和三甲基膦的亲电甲基化试剂，分别生成季铵或膦全氟醇盐；Huang及其同事描述了有机锂碱对七氟烷的脱氢氟化；Crimmin研究组近期利用氟醚作为转移氟化过程的氟源、以对甲苯磺酰氯为氟受体。据此，本文研究α-氟代醚对[Rh(H)(PEt₃)₃] (1)的反应性，反应路线包括C(sp³)─F键和C(sp³)─Cl键断裂并伴随金属?卤键形成；新的氢氟醚砌块（hydrofluoroether building blocks）通过加氢脱卤路径和铑(III)中间体生成；并以配合物1为催化剂实现卤代醚与HSiPh₃的选择性催化加氢脱氯。该研究为吸入性麻醉剂的反应性及膦促进氟化合物转化提供了有机金属化学见解。

关键技术与方法：主要采用核磁共振波谱（NMR）监测和鉴定反应，包括¹H、³¹P{¹H}、¹⁹F NMR以及¹H–¹⁹F COSY、¹⁹F–¹⁹F COSY和¹H–³¹P HMBC等二维谱；对中间体8向7及醚的转化进行动力学分析，考察初始安氟醚浓度对反应速率的影响；开展化学计量反应和以1为催化剂的催化加氢脱氯评价，并用空白对照验证催化作用。原文未涉及样本队列来源。

研究结果：七氟烷反应与氟膦配合物形成：过量七氟烷与1在55 °C反应36 h生成氟化物配合物2和(CF₃)₂CHOCH₃，NMR还鉴定出trans-[Rh(F)(CO)(PEt₃)₂] (3)和cis-fac-[Rh(H)₂(F)(PEt₃)₃] (4)（比例1:0.3:0.2）；进一步加热时2和4平滑转化为氟膦配合物5并释放乙烷，2随时间还可转化为3。原文提出2向5转化的可能机理：2二聚生成[{Rh(μ-F)(PEt₃)₂}₂]和游离三乙基膦，HF对膦氧化加成形成膦烷物种，继而形成金属膦烷Rh(I)配合物，乙基迁移至金属中心后经乙烷还原消除生成5；原文同时指出不能完全排除[Rh(H)(F)₂(PEt₃)₃]经F/Et重排生成5的路径，并援引Grushin and Marshall关于铑氟化物配合物的假设。安氟醚的C(sp³)─Cl键氧化加成：1与过量安氟醚在室温反应生成7和CFH₂CF₂OCF₂H；5 min后NMR鉴定出C(sp³)─Cl键氧化加成中间体8，随后8转化为7和醚。8对β-氟消除（β-fluoride elimination）显著稳定，原文认为该路径可能需要膦解离提供空配位点而在反应条件下不具备；使用2.9当量安氟醚时1在24 h内完全转化为7，8的衰减呈一级动力学且速率常数与安氟醚初始浓度无关。异氟烷反应与氟化膦盐9：异氟烷与1在室温1 h内生成7和CF₃CH₂OCF₂H，并以次要副产物形式鉴定出独特的三氟乙基膦盐[CF₃CH₂PEt₃]₂[SiF₆] (9)以及trans-[Rh(Cl)(CO)(PEt₃)₂] (10)。原文提出，7中与氯配体反位的膦可能解离并对CF₃CH₂OCF₂H中邻近醚氧的CH碳发生亲核进攻，生成三氟乙基膦阳离子和二氟醇盐；α-氟醇盐不稳定，可分解为甲酰氟并释放氟离子，甲酰氟转化为HF和CO，HF刻蚀玻璃形成六氟硅酸根反离子；7中膦被生成的CO取代则得到10。催化加氢脱氯：以10 mol%配合物1为催化剂，异氟烷与HSiPh₃（2.5当量）在58 °C反应12天，异氟烷转化为CF₃CH₂OCF₂H的转化率为75%；无催化剂空白在58 °C加热3天无产物。相同条件下安氟醚未观察到催化反应性，原文推测醚氧α位缺少C─Cl键可能影响加氢脱氯反应性。

讨论与结论翻译：原文结论指出，已证明铑(I)氢化物配合物[Rh(H)(PEt₃)₃] (1)对吸入性麻醉剂即α-氟代醚七氟烷、安氟醚和异氟烷表现出多样反应路径；反应性取决于醚上的卤代取代模式以及原子相对于醚氧的位置。相关过程涉及温和条件下卤代醚sp³ C─F键和C─Cl键的加氢脱卤，形成金属?卤键和氢氟醚砌块。值得注意的是，卤代醚在1上的C(sp³)─Cl键氧化加成生成了带有独特氢氟醚配体─CFHCF₂OCF₂H的Rh(III)中间体；前所未有的膦与氢氟醚的三氟乙基化（trifluoroethylation）生成了独特氟化膦盐；并展示了温和条件下卤代醚的选择性催化加氢脱氯。该研究提供了对吸入性麻醉剂反应性的见解，这些麻醉剂尽管具有临床应用的有利性质，却已显示对全球环境系统有有害影响；其反应路径以未报道的有机金属转化为特征。论文还表明，膦可促成氟化合物的有用转化。