恩格列净治疗12周对2型糖尿病（T2DM）合并代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）患者肝脏脂肪变性与肝脏硬度的影响：单臂前后对照研究

《Journal of Diabetes Investigation》：Changes in liver steatosis and liver stiffness following Empagliflozin treatment in patients with MASLD and type 2 diabetes: A single-arm pre–post study

　　

背景：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）在2型糖尿病（T2DM）受试者中常见，并与肝脏相关疾病和心血管疾病发生风险升高相关。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂如恩格列净（empagliflozin）在既往研究中显示出可能的肝脏保护作用。本研究旨在评估T2DM合并MASLD患者接受恩格列净治疗12周后肝酶、肝脏脂肪变性和肝脏硬度的变化。方法：在这项非随机、单臂干预研究中，30例T2DM合并MASLD患者在持续管理基础上同时接受恩格列净25 mg/d治疗12周。基线和12周后评估肝功能试验（ALT和AST）、肝脏脂肪含量（受控衰减参数[CAP]评分）和肝脏硬度（肝脏硬度测量[LSM]）。结果：治疗后平均AST（80.27 ± 10.51 vs. 45.20 ± 3.20 U/L，P < 0.001）和ALT（86.33 ± 9.11 vs. 44.63 ± 3.62 U/L，P < 0.001）水平显著降低。CAP评分从321.83 ± 49.36降至261.33 ± 35.14（P < 0.001），LSM值从7.22 ± 1.04降至6.24 ± 0.41（P < 0.001）。结论：在这项单臂前后对照研究中，12周恩格列净治疗与T2DM合并MASLD患者肝酶水平、肝脏脂肪变性和肝脏硬度的显著降低相关。需要更大规模对照研究以确定这些变化是否归因于恩格列净，并评估其持久性。

研究背景与问题：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，指与至少一项心血管代谢危险因素相关且无有害饮酒的脂肪性肝病）是最常见的慢性肝病之一，在2型糖尿病（T2DM）患者中患病率较高，并与肝脏相关疾病、心血管事件、慢性肾脏病及肿瘤等风险增加有关。MASLD疾病谱包括脂肪变性、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、纤维化、肝硬化及MASH相关肝细胞癌。既往研究评估了二甲双胍、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）及钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂等降糖药对MASLD的作用，但结果不一。SGLT2抑制剂通过抑制近端肾小管葡萄糖重吸收、增加尿糖排泄降低血糖，伴体重下降并具有心肾保护适应证；临床研究提示其可降低T2DM合并MASLD患者肝脏脂肪和转氨酶，可能机制包括抗炎及减少氧化应激，但肝纤维化抑制作用存在争议，且尚未获批治疗MASLD。因此，研究人员在真实临床环境中评估T2DM合并MASLD患者接受恩格列净（empagliflozin）12周前后肝酶、肝脏脂肪含量和肝脏硬度的患者内变化。该研究为单臂、非随机、前后对照干预性预试验，纳入30例，结论为12周恩格列净治疗与ALT、AST、CAP评分和LSM显著下降相关；但无对照设计不能进行因果归因，需更大规模对照研究验证。其意义在于补充SGLT2抑制剂治疗期间肝脏无创指标变化的真实世界初步证据。

关键技术方法：研究队列来自伊朗德黑兰伊斯兰阿扎德医科大学附属医院，采用便利抽样纳入30例T2DM合并MASLD患者。所有患者在接受原有降糖和标准管理基础上加用恩格列净25 mg/d，疗程12周。基线及第12周检测血清ALT、AST；采用FibroScan? 502 Touch瞬态弹性成像（VCTE）测定CAP和LSM，由同一肝病专家按标准化流程操作，空腹≥12 h，依体型选用M或XL探头，至少10次有效测量，LSM以四分位距（IQR）/中位数≤30%判定可靠。统计分析用SPSS 23，Shapiro–Wilk检验正态性，配对t检验或Wilcoxon符号秩检验比较前后，报告95%置信区间（CI）和Cohen's dz。样本量以CAP变化约25 dB/m、标准差34 dB/m、双侧α=0.05、95%把握度估算，需27例，考虑约10%脱落增至30例。

研究结果：受试者与随访：30例T2DM合并MASLD患者均接受恩格列净25 mg/d并完成12周随访，无失访、停药或排除，最终30例纳入分析；平均年龄44.90±7.94岁，平均BMI 28.07±4.06 kg/m²，多数为中年（96.7%）、女性（56.7%）和超重（53.3%）。通过单臂前后对照，得出全部完成随访且无恩格列净不良事件记录。肝酶变化：与基线相比，第12周AST由80.27±10.51降至45.20±3.20 U/L，平均变化?35.07 U/L（95% CI ?39.17至?31.17，P<0.001）；ALT由86.33±9.11降至44.63±3.62 U/L，平均变化?41.70 U/L（95% CI ?45.43至?37.93，P<0.001）。通过配对比较得出肝酶显著下降。肝脏脂肪变性变化：CAP由321.83±49.36降至261.33±35.14 dB/m（P<0.001），平均变化?60.50 dB/m（95% CI ?70.07至?50.13）；按常用CAP阈值（≥248、≥268、≥280 dB/m分别对应≥S1、≥S2、S3），组均值由基线严重脂肪变范围降至第12周轻度脂肪变范围。通过FibroScan CAP评估得出肝脂肪变性指标显著降低。肝脏硬度变化：LSM由7.22±1.04降至6.24±0.41 kPa（P<0.001），平均变化?0.98 kPa（95% CI ?1.30至?0.67）；两时点均值均低于常用VCTE 8 kPa阈值，虽显著下降但未跨越晚期纤维化阈值。通过VCTE LSM评估得出肝脏硬度测量值显著降低，但不能解释为纤维化分期逆转。

讨论总结：作者指出饮食控制和运动减重仍是脂肪肝防治的主要有效干预，但许多患者因依从性寻求药物。鉴于单臂前后设计，观察到的变化应解释为与治疗时段相关而非恩格列净因果效应。CAP下降幅度较大，组均值从S3范围降至S1范围，但CAP阈值诊断精度有限且受BMI、糖尿病和基础肝病影响，不能解释为个体组织学脂肪变分级回归。LSM下降可能受肝脏炎症、淤血、胆汁淤积和近期进食影响；ALT、AST同期显著下降提示炎症活动降低可能参与LSM下降，12周短期观察不应视为纤维化逆转的确定性证据。机制上，恩格列净通过尿糖丢失和负能量平衡可轻度降低体重和内脏脂肪，减少游离脂肪酸向肝脏流入，并改善全身及肝脏胰岛素敏感性、减少胰岛素驱动的新发脂肪生成、促进脂质氧化，从而可能降低肝脂肪。Abdelgani et al.的随机安慰剂对照研究显示12周恩格列净降低肝脂肪与体重下降和胰岛素敏感性改善相关，而与空腹血糖或糖化血红蛋白（HbA1c）变化无关；Kahl et al.观察到体重和肝脂肪下降但组织特异性胰岛素敏感性无显著安慰剂校正改善，提示获益可能为多因素。作者未直接评估胰岛素敏感性，单臂设计不能判断体重或代谢控制是否中介。随机对照试验（RCT）方面，Abdelgani et al.报告恩格列净25 mg/d 12周使肝脂肪绝对下降2.39±0.79%，安慰剂组增加0.91±0.64%（P<0.007）；Cheung et al. 2024年98例无糖尿病MASLD患者52周恩格列净10 mg/d使磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF，用于定量肝脂肪含量）中位下降大于安慰剂（?2.49% vs. ?1.43%，P=0.025），但脂肪变消退、≥30% MRI-PDFF下降和ALT下降≥17 U/L差异不显著；Erfanifar et al. 2025年T2DM合并MASLD患者6个月恩格列净10或25 mg/d较标准治疗降低ALT、AST、γ-谷氨酰转移酶（GGT）和纤维化-4指数（FIB-4，无创肝纤维化评分），但10与25 mg/d亚组在ALT、AST、GGT、FIB-4无显著差异，提示无明确剂量反应。Zhang et al.的4项RCT荟萃分析显示恩格列净显著降低AST并改善BMI、胰岛素抵抗和肝纤维化；Pokharel et al. 6个月队列显示10 mg/d降低AST、ALT、GGT和肝脂肪；Kuchay et al.的E-LIFT试验显示10 mg/d 20周在血糖控制相似时降低MRI-PDFF并改善ALT。相反，Taheri et al.在非糖尿病MASLD中未发现CAP变化但LSM下降；Chehregosha et al. 24周恩格列净与吡格列酮比较改善脂肪变和纤维化，但AST、ALT组间变化不显著；另有3项RCT 212例的荟萃分析认为恩格列净可能对MASLD无效，争议原因包括疗程短、样本小和是否合并糖尿病异质性。局限性包括无对照组限制因果推断、样本小影响外推、前后设计不能排除均值回归、时间变化、同期临床管理或未测量生活方式和代谢因素变化，残余混杂不能排除；标准化实验室和客观FibroScan指标提供初步真实世界数据，未来需多中心大样本RCT确认。研究结论翻译：总之，本研究显示12周恩格列净治疗与T2DM合并MASLD患者ALT、AST、CAP评分和LSM显著患者内下降相关；治疗期间观察到生化和无创肝脏指标变化，但无对照设计不能将这些变化因果归因于恩格列净。这些发现补充了SGLT2抑制剂治疗期间肝脏变化的现有证据；仍需长期随访的大规模RCT确认。