银屑病中免疫调节益生菌的作用：肠道—皮肤—免疫串扰与系统性炎症的影响

《Journal of Nutrition and Metabolism》：Immunomodulatory Probiotics in Psoriasis: Effects on the Gut–Skin–Immune Crosstalk and Systemic Inflammation

　　

摘要专业翻译 银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，以免疫应答失调和角质形成细胞过度增殖为特征，对患者生活质量产生显著影响。证据表明，肠道微生物群及肠道—皮肤—免疫轴可能参与银屑病相关的系统性炎症和免疫失调。本叙述性综述探讨了益生菌在银屑病中潜在的免疫调节作用，重点关注菌株特异性生物学效应以及肠道微生物调节与银屑病相关炎症之间的联系机制。益生菌可能影响肠道微生物组成、上皮屏障完整性、微生物代谢产物生成及免疫信号传导。临床研究报告了益生菌补充后银屑病严重程度、炎症生物标志物或生活质量的潜在改善；然而，现有证据仍然有限且异质性较大，益生菌菌株、制剂、剂量、治疗持续时间、伴随治疗及临床结局之间存在显著差异。与既往主要汇总临床结局的系统评价和荟萃分析不同，本综述将临床发现与菌株特异性机制及实验证据相结合，为益生菌在银屑病中的潜在作用提供具有生物学背景的解读。

论文主体内容专业总结

3. 银屑病发病机制与肠道—皮肤—免疫串扰

银屑病是一种慢性免疫介导的炎症性疾病，由遗传易感性、环境暴露、免疫失调及宿主—微生物组相互作用改变之间的复杂交互作用驱动。IL-23/IL-17通路构成银屑病的核心炎症机制，导致角质形成细胞过度增殖和持续性皮肤炎症。越来越多的证据表明，银屑病不应仅被视为皮肤疾病，其系统性炎症过程及相关代谢和心血管合并症可能反映更广泛的免疫失调。肠道微生物群日益被纳入这一系统性炎症网络。近期系统评价显示，银屑病个体与健康对照之间的肠道微生物组成和多样性存在差异，但具体微生物改变在各研究间并不完全一致。这些观察提示肠道菌群失调可能与银屑病相关，但本身并不能确立因果关系。重要的是，近期机制性证据提出，微生物代谢产物（特别是短链脂肪酸（SCFAs））的改变，连同肠道屏障完整性受损，可能影响系统性免疫稳态和炎症信号传导。肠道—皮肤轴日益被视为涉及肠道微生物、微生物代谢产物、上皮屏障功能和宿主免疫的双向通讯网络。菌群失调和肠道屏障完整性破坏可能增加微生物产物的暴露并改变系统性免疫应答，从而影响银屑病相关通路，包括Th17/Treg平衡及IL-23/IL-17介导的炎症。反之，系统性炎症、饮食因素、生活方式和药物治疗也可能改变肠道微生物组，提示肠道菌群失调与银屑病之间的关系并非单向。这一新兴框架为研究以微生物群为靶点的干预措施（特别是益生菌）提供了生物学基础。

4. 免疫调节益生菌在银屑病中的作用

4.1. 免疫调节益生菌的定义

免疫调节益生菌是指可能影响宿主免疫应答的活微生物，已被作为银屑病等炎症性疾病的潜在辅助方法进行研究。重要的是，其生物学效应具有菌株特异性，不能从某一菌株外推至同种或同属的其他成员。乳杆菌属和双歧杆菌属等菌株可能影响肠道屏障功能、微生物组成和免疫信号传导。因此，益生菌效应高度依赖于菌株和剂量，且银屑病现有临床证据仍然有限且异质性较大。故益生菌被视为研究性治疗手段而非已确立的辅助治疗。

4.2. 耐受原性益生菌

耐受原性益生菌是指通过调节调节性免疫通路促进免疫耐受的特定益生菌菌株。实验研究报告某些菌株可影响调节性T细胞（Tregs）、耐受原性树突状细胞及细胞因子谱，包括增加IL-10和TGF-β等调节性细胞因子的产生，减少IL-17和TNF-α等促炎介质。然而，这些效应具有菌株特异性，不应泛化至所有乳杆菌属或双歧杆菌属物种。值得注意的是，支持耐受原性益生菌概念的多数机制证据来源于实验模型或其他免疫介导疾病（如系统性红斑狼疮和多发性硬化症），而非银屑病临床研究。在银屑病中，关于单一益生菌菌株的证据相对有限，实验性银屑病模型和临床研究提供了关于特定菌株对银屑病相关炎症和临床表现潜在效应的更直接证据。

4.3. 免疫调节益生菌改善银屑病的作用机制

免疫调节益生菌可能通过多种通路发挥免疫调节作用，主要涉及免疫应答和炎症信号传导的调控。这些微生物与模式识别受体（PRRs）（如巨噬细胞和树突状细胞等免疫细胞上的Toll样受体（TLRs））相互作用以调节免疫信号。这种相互作用影响细胞因子产生，减少促炎细胞因子（如IL-17、TNF-α和IFN-γ），同时促进抗炎细胞因子（如IL-10和TGF-β）。实验研究还报告了对调节性T细胞、Th17相关应答、肠道屏障完整性及SCFAs等微生物代谢产物的影响。然而，这些免疫学效应并非在所有益生菌菌株中普遍存在，某一菌株确定的机制不应假定适用于其他菌株。特定益生菌菌株可能增强Treg活性，有助于调节银屑病发病中涉及的过度Th17应答。特定菌株还被报告可影响肠道屏障完整性，可能有助于调节系统性炎症应答。这些机制可能参与皮肤炎症和免疫失调的调节，但其在银屑病中的临床相关性仍不确定。

4.4. 该领域的研究

4.4.1. 益生菌在银屑病临床试验中的最新发现

多项临床研究探讨了益生菌补充对银屑病患者的潜在效应，结果因菌株、制剂、剂量、治疗持续时间、伴随治疗和研究设计而异。部分试验报告了银屑病相关临床结局、生活质量或炎症及氧化应激生物标志物的改善，而其他随机研究未显示显著临床获益。含多种乳杆菌属和双歧杆菌属菌株的益生菌补充在部分研究中与临床和生活质量指标的改善相关；而鼠李糖乳杆菌干预未显著改善斑块型银屑病严重程度或生活质量结局。婴儿双歧杆菌降低了系统性炎症，提示更广泛的免疫调节。此外，基于芽孢杆菌的干预将益生菌与益生元联合使用，难以将观察到的效应明确归因于益生菌成分。重要的是，炎症生物标志物的降低被解读为潜在生物学或免疫调节活性的证据，不应视为明确临床疗效的证明。

4.4.2. 益生菌在银屑病实验模型中的最新发现

使用咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病样模型的实验研究调查了特定益生菌菌株，包括戊糖乳杆菌GMNL-77、青春双歧杆菌CCFM667、短双歧杆菌CCFM638及其他明确菌株。这些研究报告了菌株依赖性效应，涉及炎症细胞因子、IL-23/Th17轴、肠道微生物群、微生物代谢产物及银屑病样皮肤表现。然而，这些动物模型中的发现应视为临床前证据，不能直接外推至银屑病患者的临床疗效。实验研究显示，有效菌株抑制IL-23/Th17轴，包括IL-23、IL-17和/或IL-22的降低；有效菌株增加SCFAs；部分菌株减少理肯菌科；并观察到菌株特异性微生物组改变。短双歧杆菌CCFM683在10⁹和10¹⁰ CFU/天剂量下减少耳厚度、累积银屑病/PASI样评分和组织病理学评分，降低IL-17、TNF-α、IL-1β和IL-6，调节角质形成细胞/屏障标志物，改善肠道微生物组成/多样性并改变胆汁酸代谢，效应涉及FXR/NF-κB信号传导。

4.5. 口服免疫调节益生菌在银屑病中的生物学效应

4.5.1. 对皮肤表现的影响

尽管评估的益生菌主要经口服给药，多项研究报告了银屑病相关皮肤表现的改善，包括疾病严重程度和炎症性皮肤变化的减轻。在临床研究中，口服益生菌补充与PASI和生活质量指标的改善以及IL-6和TNF-α等炎症生物标志物的降低相关。同样，在IMQ诱导的银屑病样模型中，口服益生菌的实验研究显示红斑和鳞屑的减轻，以及IL-23/Th17通路相关炎症细胞因子的降低。这些发现提示，口服益生菌可能通过肠道微生物群、微生物代谢产物、肠道屏障功能和系统性免疫应答的调节间接影响皮肤炎症。在实验模型中，口服短双歧杆菌CCFM683被报告可改善银屑病样特征，同时调节角质形成细胞相关标志物、表皮屏障蛋白、胆汁酸产生和肠道微生物组成。因此，皮肤相关结局可能代表肠道介导和系统性免疫调节的下游结果，而非直接的局部效应。

4.5.2. 系统性免疫调节效应

口服免疫调节益生菌还可能通过影响免疫细胞活性和炎症介质发挥系统性效应。提出的机制包括调节树突状细胞功能、调控Treg/Th17平衡、增加IL-10和TGF-β等抗炎细胞因子的产生，以及减少TNF-α和IL-17等促炎介质。肠道微生物群及其代谢产物（特别是SCFAs）可能通过影响肠道屏障完整性和免疫细胞分化参与这些效应。临床证据进一步支持口服益生菌在银屑病患者中调节系统性炎症状态的潜力。益生菌补充与循环炎症生物标志物（包括CRP、IL-6和TNF-α）的降低相关，尽管临床应答并非在所有试验中一致。实验研究同样提示口服益生菌可调节银屑病样模型中的IL-23/Th17炎症通路并改变肠道微生物组成。与既往系统评价和荟萃分析相比，本综述提供了对益生菌在银屑病中效应的更广泛机制性解读，整合临床发现与菌株特异性实验证据，以检验可能将肠道微生物调节与皮肤炎症联系起来的生物学通路，特别关注SCFA产生、肠道屏障完整性、树突状细胞信号传导及Treg/Th17稳态。

5. 结论

本综述强调肠道—皮肤—免疫轴与银屑病的潜在相关性，并总结了肠道微生物群失调、肠道屏障功能障碍、微生物代谢产物和免疫信号传导如何参与银屑病相关炎症。益生菌可能通过菌株特异性效应影响这些通路，涉及微生物组成、肠道屏障完整性、免疫细胞调节和炎症信号传导，包括Treg/Th17和IL-23/IL-17通路。然而，当前临床证据仍然有限且异质性较大。部分研究中益生菌—益生元联合干预也限制了对效应归因于益生菌的明确性。此外，实验模型和其他免疫介导疾病的机制性发现提供了生物学合理性，但不应解读为银屑病临床疗效的直接证据。因此，益生菌可能代表银屑病中潜在的研究性辅助方法，而非已确立的辅助治疗。未来研究应优先开展充分把握度的随机对照试验，使用特征明确且标准化的益生菌菌株和制剂、清晰定义的临床终点、适当的对照组和足够长的随访期，以确立菌株特异性疗效、作用机制和长期安全性。