肉毒毒素注射联合部分杓状软骨切除术治疗发作性喉呼吸障碍的新策略

《World Journal of Otorhinolaryngology - Head and Neck Surgery》：Botox Injection Combined With Partial Arytenoidectomy: A Novel Approach for Treatment of Episodic Laryngeal Breathing Disorders

　　

目的：本研究旨在为发作性喉呼吸障碍（ELBD）开发有效治疗；ELBD是一组发病机制不明的阻塞性呼吸障碍，包括反常声带运动/移动障碍（PVFMD）、声带功能障碍（VCD）、刺激性喉综合征（ILS）、运动诱发性喉阻塞（EILO）和喉痉挛。方法：纳入5例ELBD患者（60—81岁，平均70岁），其中男性3例、女性2例，均因呼吸困难多次至耳鼻咽喉科门诊就诊。排除双侧声带麻痹和哮喘。每例患者均接受初始肉毒毒素（Botox）声带注射。若注射后3个月内复发，则行声带突切除术（vocal cord process resection）。采用视觉感知量表评估术前和术后呼吸困难。结果：所有患者复发性呼吸困难症状持续1—120个月。治疗后平均随访14个月（6—24个月）。2例患者仅经Botox注射后呼吸困难缓解；3例患者经单侧声带突切除术后缓解。所有患者术后VAS（visual analog scale，视觉模拟量表）呼吸困难评分显著降低。结论：本研究初步探讨Botox注射联合部分杓状软骨切除术（partial arytenoidectomy）作为ELBD治疗选择的疗效。

论文解读：肉毒毒素注射联合部分杓状软骨切除术治疗发作性喉呼吸障碍的序贯策略

研究背景与意义：发作性喉呼吸障碍（ELBD）是一组病因未明的阻塞性呼吸障碍，包括反常声带运动/移动障碍（PVFMD）、声带功能障碍（VCD）、刺激性喉综合征（ILS）、运动诱发性喉阻塞（EILO）、喉痉挛及Munchausen stridor（MS）等。患者表现为反复周期性、急性呼吸困难或窒息感，并可伴喉鸣、喉肌紧张、发声障碍、吞咽困难和刺激性咳嗽；气道阻塞严重程度取决于声门不当闭合的持续时间和程度。该病诊断困难，需与声带麻痹、喉气管炎性肿瘤和喉气管软化等鉴别。既往研究提示近80%的ELBD患者初诊被误诊，平均误诊时间约4.8年，常被误诊为难治性哮喘并接受长期高剂量吸入糖皮质激素，可能导致库欣病、肥胖、骨质疏松、糖尿病和高血压等医源性情况，亦可能被错误地行插管或气管切开。尽管已有大量病例报告，ELBD仍缺乏统一诊断标准；治疗包括休息和避免刺激、心理治疗、嗓音训练、抑酸治疗及处理喉水肿或哮喘等并发症，部分患者经行为训练和去除触发因素后呼吸困难缓解，但重症患者常规方法无效。因此，研究人员探索注射或手术扩大声门的替代方法。Zhou Zhou等开展单中心病例系列，初步探讨Botox注射联合部分杓状软骨切除术治疗ELBD的疗效，结论提示该序贯方案可显著缓解部分难治性ELBD患者的呼吸困难、减少发作频率或减轻发作严重程度，为缺乏有效手术治疗的ELBD提供了初步依据。

关键技术方法：样本来源于2017年1月至2023年4月广东省人民医院耳鼻咽喉头颈外科的5例ELBD患者。诊断依据喉镜和呼吸疾病史/检查，排除喉部肿块、声带麻痹、喉或声门下狭窄、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘、结节病、支气管扩张及膈肌麻痹等。局麻坐位、纤维喉镜引导下经环甲膜向单/双侧甲杓肌和环杓侧肌注射Botox，每侧5U；3个月内急性呼吸复发者行部分杓状软骨切除术。全麻支撑喉镜下以CO₂激光连续模式4W切除单侧声带突及部分杓状软骨。用改良医学研究委员会呼吸困难量表（mMRC）和视觉模拟量表（VAS）评估呼吸困难。

结果：通过5例病例系列及mMRC/VAS评估，研究人员得出以下结果。5例患者中男性3例、女性2例，年龄60—81岁，平均70岁；症状持续时间1—120个月。所有患者均有呼吸困难，发作间隔数天至数周，发作间期恢复正常。4例有明确触发因素：患者2和4在体力活动及疲劳后出现呼吸困难，患者3在受凉/咳嗽后出现，患者5在压力后易出现呼吸困难；患者1无明显触发因素，可能与其病史仅1个月或无可识别触发因素有关。患者2和4伴声嘶。所有患者经脑、肺病变或意外排除，喉镜排除双侧声带麻痹；1例有因气道窒息入住重症监护室（ICU）并插管史，拔管后完全改善；无显著胃食管反流症状。注射Botox后，患者1和5呼吸困难缓解；其余3例在注射后10天至2个月复发，需行单侧部分杓状软骨切除术。所有患者注射和手术后VAS评分显著下降，即使部分患者症状被触发；患者1和5注射后mMRC和VAS均为0，患者2、3、4术后mMRC均为0，术后VAS分别为0、2、0。无主要术后并发症，包括发声障碍或吞咽障碍；每例患者均无沟通障碍。

讨论总结：
4.1 难治性ELBD：ELBD涵盖较广谱疾病，典型症状为频繁、突发呼吸困难和急性呼吸窘迫。ILS患者可表现为喉痉挛变异，伴或不伴声音变化，通常继发于慢性咳嗽或孤立咳嗽发作。PVFMD和VCD患者吸气时真声带异常向中线内收；仅吸气时内收归为PVFMD，吸气和呼气均内收归为VCD，但部分病例喉镜检查时未捕捉到异常运动。本研究中视频频闪喉镜显示4例患者在吸气相声带内收或向中线运动，而非发作时；1例未见明显内收。诊断需排除哮喘和急性炎症等肺部疾病，严重精神分裂症可致伪病；本研究中1例有精神焦虑障碍史但无精神分裂症，所有患者均未被肺科和心脏科诊断急性肺病或心脏意外。患者病情多样且复发性呼吸困难可自行缓解，需避免触发PVFMD、VCD、EILO或喉痉挛，这些症状更符合ELBD诊断。5例均为严重难治病例，准入阈值包括：保守行为呼吸训练失败后仍持续发作、每年发作超过6次且每次未缓解发作持续超过5分钟者行Botox注射；Botox注射失败且药物治疗后发作频率或严重程度无明显改善者行部分杓状软骨切除术。
4.2 治疗策略：既往ELBD尚无有效手术治疗。本组患者多次就诊，接受反流治疗和健康教育干预，学习平静呼吸和放松技术，但复发性呼吸困难持续，各种治疗缓解有限，并经历误诊所致无效治疗的副作用和失望。对难治性ELBD采用序贯治疗方案：Botox注射作为一线管理，因其对多种喉部疾病有已证实疗效；尤其对难治性PVFMD，在替代保守治疗无效时Botox注射被视为主要治疗选择。患者2单侧注射后呼吸困难进行性加重、mMRC评分升高，随后接受双侧注射总剂量10U以加强干预；所有患者注射后短期症状缓解，但3例在60天内复发。因既往文献证实Botox疗效约持续3—4个月，对注射后症状控制不满意者行部分杓状软骨切除术。气管切开是危重呼吸困难可靠急救措施，但本组优先选择部分杓状软骨切除术以缓解呼吸窘迫并避免气管造口长期不良并发症；手术选择核心原则是平衡满意气道通畅与保留发声功能。多种扩大声门手术用于双侧声带麻痹患者，包括后声带切除联合杓状软骨切除、全杓状软骨切除和部分杓状软骨切除；累积临床共识认为部分杓状软骨切除术能建立足够声门口径、保留可接受发声质量并降低术后误吸风险。
4.3 随访安排：根据Botox药理特性，随访分为短期和长期。短期随访安排在术后3个月，与注射剂平均有效持续时间匹配；3个月内复发性呼吸困难定义为单独Botox注射治疗失败，作为判断药物治疗疗效的截点。但并非每次3个月内复发均自动触发手术；手术指征为患者仍存在持续严重症状、显著影响呼吸功能和生活质量，即使发作频率已有一定降低。增加Botox剂量可能是优化治疗反应的策略，但本病例系列样本量有限，不能就剂量—疗效相关性得出确定结论。所有长期评估不早于注射后6个月，以排除残留Botox活性的混杂影响；药物完全代谢后评估的临床结局证实，术后症状改善主要归因于手术切除，而非Botox持续药理作用或联合治疗的协同获益。发作性呼吸困难是主要临床主诉，发声损害并非主要表现；多数老年患者否认主观吞咽不适。治疗前后针对发声和吞咽的详细访谈及常规临床检查未发现发声或吞咽功能明显异常，因此未常规采用Grade-Roughness-Breathiness-Asthenia-Strain（GRBAS）量表和Functional Oral Intake Scale（FOIS）等标准化客观分级。部分杓状软骨切除术后，无患者出现复发性呼吸困难、症状性发声恶化或术后误吸事件。

研究结论翻译：基于这一有限病例系列的评估，肉毒毒素注射联合或不联合部分杓状软骨切除术可显著缓解部分难治性ELBD患者的呼吸困难、减少发作频率或减轻发作严重程度。