《Nature Medicine》：Neoadjuvant botensilimab with or without balstilimab in pMMR and dMMR colon cancer: the phase 2 UNICORN trial
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术前免疫检查点抑制剂（ICI）在错配修复缺陷（dMMR）结肠癌（CC）中具有活性，而错配修复功能完整（pMMR）结肠癌通常被认为对第一代ICI耐药。在II期UNICORN试验（NCT05845450）中，研究人员评估了短期术前botensilimab（BO
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术前免疫检查点抑制剂（ICI）在错配修复缺陷（dMMR）结肠癌（CC）中具有活性，而错配修复功能完整（pMMR）结肠癌通常被认为对第一代ICI耐药。在II期UNICORN试验（NCT05845450）中，研究人员评估了短期术前botensilimab（BOT；多功能Fc增强型抗CTLA-4单克隆抗体）单药或联合抗PD-1单克隆抗体balstilimab（BAL；BOT+BAL）用于56例可切除局部晚期结肠癌的疗效。28例pMMR患者按顺序入组BOT（n=14）与BOT+BAL（n=14）队列；28例dMMR患者采用相同顺序分配。主要终点为中央评估的病理主要缓解（pMR，残留活肿瘤≤10%）：除pMMR BOT外各队列均达标。pMR率分别为pMMR BOT 0%（95%CI：0–23.2%）、pMMR BOT+BAL 36%（95%CI：12.8–64.9%）、dMMR BOT 36%（95%CI：12.8–64.9%）、dMMR BOT+BAL 100%（95%CI：76.8–100%）。次要终点包括安全性、生活质量、治疗诱导转录动态、外周血单个核细胞动态、放射组学与放射基因组学特征、粪便微生物组成及循环肿瘤DNA（ctDNA）动态。BOT组8例（29%）、BOT+BAL组15例（54%）发生免疫相关不良事件，最常见为流感样综合征与腹泻。匹配基线及治疗后样本的单细胞空间转录组分析显示：pMMR应答者基线基质PD-L1高表达、治疗后调节性T细胞特征降低；dMMR应答者瘤内巨噬细胞高表达FCGR2A与FCGR3A。术前ctDNA清除与病理应答及截止期无复发相关。结果表明，术前BOT+BAL可在pMMR与dMMR结肠癌中诱导病理应答，支持该联合策略将ICI获益拓展至早期阶段。
论文解读
研究背景与立项依据
结直肠癌（CRC）是癌症死亡的主要原因之一，即使接受根治性手术与辅助化疗，仍有相当比例局部晚期患者复发。对于错配修复缺陷（dMMR，deficient mismatch repair）结肠癌，免疫检查点抑制剂（ICI）新辅助策略已显现高病理完全缓解率；但错配修复功能完整（pMMR，proficient mismatch repair）肿瘤因免疫浸润低、免疫抑制微环境，被视为对第一代ICI天然耐药。传统抗CTLA-4与抗PD-1联合在早期pMMR结肠癌中仅获有限信号。Botensilimab（BOT）作为Fc增强型抗CTLA-4抗体，可通过Fcγ受体（FcγR）共 Engagement 激活抗原提呈细胞与髓系细胞、耗竭瘤内调节性T细胞（Treg），理论上可重编程“冷”肿瘤。研究人员由此设计UNICORN平台试验，在可切除pMMR/dMMR结肠癌中测试短期术前BOT单药或联合balstilimab（BAL，抗PD-1）的病理活性、安全性与生物学机制。
主要技术方法
研究为开放标签、非随机、window-of-opportunity II期平台试验（NCT05845450），入组56例影像rT3–4 N0/N+ M0可切除结肠腺癌，按MMR状态分4队（pMMR/dMMR × BOT/BOT+BAL）。关键方法包括：中心病理MMR免疫组化与NGS预筛；中心评估病理主要缓解（pMR≤10%残留活瘤）；10x Visium HD单细胞分辨率空间转录组分析配对活检与手术标本；纵向ctDNA（平均肿瘤分子数MTM/ml）追踪；外周血单个核细胞（PBMC）流式免疫分型；粪便微生物群SIG评分与β多样性分析；生活质量（QLQ-C30/CR29）评估。
研究结果
患者人群
56例患者中54例完成治疗，全部接受手术且可评价。pMMR与dMMR各28例，基线特征符合人群流行病学规律，无直肠癌入组。
可行性与治疗安全性
98%患者按期手术。不良事件以1–2级免疫相关事件为主（流感样综合征、腹泻），BOT+BAL组irAE发生率54%，无治疗相关死亡或不可逆后遗症，未明显干扰外科时间窗。
治疗活性
pMR率：pMMR BOT为0%（仅部分pPR），pMMR BOT+BAL为36%（29% pCR），dMMR BOT为36%（29% pCR），dMMR BOT+BAL为100%（93% pCR）。证明Fc增强CTLA-4单药不足以驱动pMMR退缩，但联合PD-1阻断可产生深度病理回归。
生活质量
BOT+BAL与pMMR患者中QLQ-C30评分短期下降，但无长期功能毁损信号，提示术前短程免疫可接受。
影像与病理降期及术后处理
联合治疗组术后ypT/ypN降期明显；dMMR BOT+BAL组无人接受辅助化疗，pMMR BOT+BAL组辅助化疗使用时长缩短，提示新辅助免疫可能减少细胞毒暴露。
疗效与无事件生存
中位随访约16–26个月，BOT+BAL两队列12个月无事件生存（EFS）率100%；BOT单药队列事件集中于非应答者，说明病理深度应答转化为早期生存优势。
空间转录组生物学 correlates
Visium HD显示：dMMR应答者治疗后T/B细胞富集，基线瘤内巨噬细胞高表达FCGR2A/FCGR3A，契合BOT的FcγR依赖机制；pMMR应答者基线基质CD274（PD-L1）高表达，治疗后Treg特征反转性下降，T细胞–B细胞空间距离缩短，三级淋巴样结构密度上升。
粪便生态分析
短期ICI引起微生物β多样性重塑，dMMR BOT+BAL队列Bacteroides uniformis相对富集，但仅为假设生成信号。
ctDNA动态
pMMR中基线ctDNA阳性率100%，至治疗结束（EOT）降至22%清除；dMMR EOT清除率74%。ctDNA清除与pMR/pCR及无复发一致；未清除者后续复发风险高。
PBMC动态
应答者基线中枢记忆CD8?T细胞比例高、终末分化亚群低；治疗中Ki67?GZMB?CD8?效应细胞扩增，提示系统性免疫启动。
pMMR基因组 correlates
APC/TP53/KRAS高频突变，少数高TMB；应答者多见TP53突变，但受小样本与高背景突变率限制，不能独立作为预测标志。
讨论与结论翻译
讨论指出，UNICORN证明短期术前BOT+BAL在局部pMMR与dMMR结肠癌中均安全并可诱导深部病理应答；pMMR单药BOT活性缺失而联合起效，说明PD-1轴阻断是巩固CTLA-4重编程效应的关键。空间分析揭示两类MMR肿瘤不同免疫路径：dMMR依赖髓系FcγR许可与淋巴浸润，pMMR依赖基质PD-L1背景与Treg重编程。ctDNA清除可作为新辅助疗效与降级治疗决策的潜在替代终点。研究局限为非随机、样本小、随访尚短、人群偏单一，转化发现均为假设生成性质。
结论（译自原文结论段）：
UNICORN提供了初步但具说服力的证据，表明短期术前botensilimab联合balstilimab能够在可切除的pMMR与dMMR结肠癌中引发深度病理应答；该联合策略有望把免疫治疗获益推进至结肠癌新辅助阶段，并为基于影像、内镜与ctDNA的多模态评估及器官保留路径提供基础。
