《Scientific Reports》：The safety and efficacy of oral vitamin C administration on erythropoietin dosing requirements in end stage renal disease patients on regular hemodialysis
编辑推荐：
终末期肾病（ESRD）患者接受血液透析（HD）时需要促红细胞生成素（EPO）治疗贫血并发症。草酸盐增加阻碍了维生素C的使用。本研究评估了口服维生素C在减少HD患者EPO需求中的安全性和有效性。这项随机、开放标签试验纳入了60例稳定HD（≥90天）的ESRD患者
终末期肾病（ESRD）患者接受血液透析（HD）时需要促红细胞生成素（EPO）治疗贫血并发症。草酸盐增加阻碍了维生素C的使用。本研究评估了口服维生素C在减少HD患者EPO需求中的安全性和有效性。这项随机、开放标签试验纳入了60例稳定HD（≥90天）的ESRD患者，其血红蛋白（Hgb）为9–11 g/dL，转铁蛋白饱和度（TSAT）<30%，铁蛋白>100 μg/L，且EPO剂量稳定两个月。患者被随机分配至三组之一：A组为对照组接受标准方案；B组为标准方案加250 mg/天维生素C；C组为标准方案加500 mg/天维生素C，均持续三个月。每月评估包括Hgb、血清铁（Fe）、TSAT、总铁结合力（TIBC）、EPO剂量和血清草酸盐。安全性通过草酸盐测量进行监测。与A组相比，维生素C组（B和C）显示Hgb、血清Fe和TSAT显著升高，同时TIBC和EPO剂量显著降低（P<0.05）。两个维生素C组在第二和第三个月的EPO剂量降低百分比相当且显著。维生素C组的血清铁蛋白随时间下降，而对照组下降。两个维生素C组的血清草酸盐均显著升高，其中500 mg组观察到更高水平。对于接受HD的ESRD患者，口服维生素C改善了铁利用并降低了短期EPO需求。250 mg和500 mg两种剂量的维生素C均有效，但500 mg剂量导致草酸盐升高更多。
研究背景与问题
终末期肾病（ESRD）患者在接受维持性血液透析（HD）时常伴有贫血并发症，其发病机制涉及促红细胞生成素（EPO）生成减少、红细胞寿命缩短、铁缺乏、慢性炎症及尿毒症毒素的抑制作用。若贫血未得到充分治疗，可导致生活质量下降、生理和认知功能减退，以及心血管疾病发病率和死亡率升高。重组人EPO的应用显著改善了ESRD患者的贫血管理，减少了输血需求并提升了预后。然而，EPO低反应性仍是临床挑战，部分患者需高剂量EPO才能维持目标血红蛋白水平，这不仅增加了治疗成本，还可能升高心血管风险。维生素C作为一种水溶性抗氧化剂和酶辅因子，在铁代谢中发挥关键作用，可增强非血红素铁吸收、促进三价铁还原为二价铁，并动员网状内皮系统中的储存铁，从而改善铁利用并可能降低HD患者的EPO需求。尽管静脉注射维生素C已显示出改善铁指标、降低EPO剂量和维持或提升血红蛋白水平的潜力，但其成本较高且操作不便，而口服补充虽经济便捷，但在该患者群体中的有效性证据仍有限。此外，高剂量维生素C在ESRD患者中存在草酸盐蓄积的风险，可能导致草酸钙沉积。因此，本研究旨在评估口服维生素C在减少规律HD的ESRD患者EPO需求方面的安全性和有效性。
研究方法与技术
这是一项在埃及开罗艾因夏姆斯大学医院血液透析中心进行的随机、开放标签前瞻性试验。研究人员采用计算机生成的随机序列将60名符合条件的ESRD患者按1:1:1比例分配至三组：A组接受标准贫血治疗方案作为对照，B组每日口服250 mg维生素C，C组每日口服500 mg维生素C，干预持续三个月。所有患者均接受常规高通量血液透析，透析充分性通过Kt/V评估。营养管理遵循KDOQI指南。基线评估收集人口学、临床和实验室数据，包括年龄、性别、体重、透析龄、Kt/V、EPO剂量、血红蛋白（Hb）、转铁蛋白饱和度（TSAT）、血清铁、总铁结合力（TIBC）、血清铁蛋白、肌酐、血尿素氮（BUN）、血清草酸盐和估算肾小球滤过率（eGFR）。随访期间每月检测Hb、血清铁和TSAT并记录EPO剂量调整，三个月结束时重复全面评估。血清草酸盐通过人草酸酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒测量，参考范围为47–98 mol/mL。主要结局指标包括TSAT和血清铁蛋白变化以及EPO剂量需求变化，同时监测血清草酸盐水平评估安全性。
研究结果
基线临床特征与人口学资料：三组患者在人口学特征、合并症（高血压和糖尿病病史）方面具有可比性。
血液学和铁参数变化：基线时A组的铁和TSAT显著高于B组和C组，而Hb和TIBC组间差异无统计学意义。一个月时，A组Hb水平较C组显著下降。第二和第三个月时，A组的Hb、铁和TSAT较B组和C组显著下降，而第三个月时A组的TIBC较B组显著升高。百分比变化分析显示，A组的Hb、铁和TSAT显著下降，TIBC显著升高。组内分析表明，A组Hb、铁和TSAT显著下降，TIBC显著升高；而B组和C组则呈现相反趋势，Hb、铁和TSAT显著上升，TIBC下降。
促红细胞生成素剂量需求与铁储备：三组基线及第一个月的EPO剂量无显著差异。第二和第三个月时，B组和C组的EPO剂量较A组显著下降，而B组和C组之间无显著差异。组内变化显示，A组EPO剂量显著增加（中位百分比变化0，P=0.007），而B组和C组EPO剂量显著下降（中位百分比变化分别为-66.7和-100，P<0.001）。三组基线及三个月的血清铁蛋白水平无显著差异，但A组的百分比变化显著升高（P=0.026）。随时间推移，A组铁蛋白水平上升，B组和C组下降（P<0.001）。
血清草酸盐水平：三组基线草酸盐水平相似，但三个月时A组草酸盐水平较B组和C组显著下降，且B组较C组也显著下降（P<0.001）。A组的百分比变化显著更低（P=0.026），B组和C组之间无差异。纵向分析显示，A组草酸盐水平无变化，而B组和C组显著升高（P<0.001）。
肾功能与尿毒症参数：三组基线和三个月的eGFR、肌酐及透析前后BUN水平均无显著差异，组内变化也无统计学意义。
各参数间的相关性：三个月时的Hb与同期的TSAT和血清草酸盐呈正相关；TIBC与血清铁呈正相关；三个月时的EPO剂量与同期Hb、TSAT和血清草酸盐呈负相关（P<0.05）。
讨论与结论
据研究人员所知，虽然既往已有关于维生素C用于HD患者贫血管理的研究，本研究的创新之处在于评估高剂量口服维生素C对贫血管理的效果，同时将血清草酸盐蓄积作为安全性结局进行同步评估。口服维生素C补充（250 mg/天和500 mg/天）三个月后，Hb、血清铁和TSAT显著升高，TIBC和EPO剂量显著降低，两种剂量在降低EPO需求方面效果相当。血清铁蛋白在维生素C组下降而在对照组上升。血清草酸盐在两个干预组均显著升高，500 mg组升幅更大。
这些发现表明，改善的铁可用性和利用率增强了促红细胞生成反应，从而降低了对高剂量EPO的需求。EPO剂量的减少可能具有重要的临床和经济意义，可降低治疗成本以及高血压、血栓栓塞事件、血管通路血栓形成和心血管并发症等剂量相关不良反应风险。维生素C增强红细胞生成的机制包括减轻氧化应激和炎症，以及改善铁动员和利用。
值得注意的是，草酸盐蓄积是维生素C应用的重要安全问题。三个月后，250 mg/天组的平均草酸盐从47升至139 mol/mL，500 mg/天组从49升至249.7 mol/mL，表明500 mg剂量带来更高的毒性风险。由于两种剂量在降低EPO需求方面效果相当，研究人员建议优先使用250 mg/天的剂量以获得更好的安全性。
结论：对于接受HD的ESRD患者，口服维生素C补充似乎是标准贫血管理的有效辅助手段，可在短期内改善铁利用并降低EPO需求，且未观察到对肾功能的不良影响。250 mg/天和500 mg/天两种剂量均有效，但两种剂量均显著升高血清草酸盐，其中500 mg/天剂量升幅更大。因此，这些发现提示口服维生素C具有短期获益，同时强调需警惕草酸盐蓄积，并需要进行更长期、足够把握度的研究来确定其在HD患者中的安全性和最佳剂量。
