《Nature Communications》：PrinTE: a forward simulation framework for studying the role of transposable elements in genome expansion and contraction
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基因组扩张与收缩由转座元件（transposable elements, TEs）活性驱动，但由于缺乏追踪这些变化的历史记录，其潜在动力学仍不清楚。在此，研究人员提出PrinTE，这是一种具有可定制转座子动力学、用于识别与观测基因组最一致的进化参数的全基因组序
基因组扩张与收缩由转座元件（transposable elements, TEs）活性驱动，但由于缺乏追踪这些变化的历史记录，其潜在动力学仍不清楚。在此，研究人员提出PrinTE，这是一种具有可定制转座子动力学、用于识别与观测基因组最一致的进化参数的全基因组序列正向时间模拟器（forward-time simulator）。在跨越四个数量级的模拟中，PrinTE恢复转座子插入和缺失率的误差低于6%。研究人员在拟南芥（Arabidopsis）和真菌亚门Pucciniomycotina中展示PrinTE，包括桃金娘锈菌（myrtle rust, Austropuccinia psidii），后者通过转座子扩增将其基因组大小扩张至1,018 Mb。研究人员的模拟显示，仅基于重组的LTR反转录转座子（LTR retrotransposons, LTR-RTs）清除不能阻止基因组膨胀，而在最初阶段阻止其入侵更为有效。研究人员假设A. psidii可能经历了延长的扩张阶段，随后是一个强效且持续的收缩期。
研究背景：转座元件（transposable elements, TEs）是可在基因组内复制和移动的动态DNA序列，广泛影响基因组大小、结构变异、基因表达和染色体排列。TEs在人类、玉米及桃金娘锈菌等基因组中占很高比例，其扩增与宿主防御、表观沉默和同源重组清除之间存在动态博弈。基因组大小在真菌和植物中差异显著，但仅凭现生基因组难以重建TE插入、缺失和序列衰变的历史；现有模拟器或受限于预设TE架构，或将TE压缩为不可变单元，或缺乏跨进化纪元的动态迭代和家族特异性控制，难以进行经验参数推断。因此，研究人员开发PrinTE，以正向模拟全基因组序列并搜索与观测基因组最一致的TE动态参数；该研究发表于《Nature Communications》，为检验TE驱动基因组扩张与收缩的定量假设提供了框架。
关键方法：PrinTE采用全基因组正向时间模拟，支持合成基因组和自定义基因组作为burn-in，模拟TE插入、缺失、截断、序列替换及solo LTR形成，并提供固定率与可变率模式。参数推断采用Grid Search Method，结合拉丁超立方采样（Latin hypercube sampling）、主动学习和随机森林（Random Forest）代理模型，以复合距离度量（Composite Distance Metric）评分。LTR-RT分化由Kmer2LTR和Kimura二参数（K2P）模型评估。样本来源包括从NCBI与JGI MycoCosm获取的58个Pucciniomycotina基因组，过滤后保留47个contig N
50 >100 kb的基因组；拟南芥等基因组来自NCBI，并用TEgenomeSimulator构建数字副本。
研究结果：
1. PrinTE简介：PrinTE可动态正向模拟TE插入、缺失、截断和替换，支持探索TE动态对基因组大小、基因组分化、选择压力和物种形成的影响，并在Pucciniomycotina和拟南芥中展示其适用性。
2. TE插入、缺失与基因组分化的正向模拟：PrinTE包含固定率和可变率方法；前者按用户设定速率生成可预测轨迹，后者依据完整TE数量、基因破坏代价、染色质偏差等动态调整插入和缺失，并可模拟物种形成后的独立TE演化。
3. 性能与基准测试：PrinTE模拟的LTR-RT因保留靶位点重复（target site duplication, TSD）而具有更高结构注释检出率（77%），高于ReplicaTE和SimulaTE（15%和8%）；去除TSD后检出率下降。使用PrinTE来源TE库注释模拟基因组的F1为0.978，内存峰值低于2 GB。删除率、删除长度偏倚和solo LTR形成率均影响基因组大小。
4. 通过TE扩张与收缩的基因组大小演化：在固定率模拟中，先使缺失率高于插入率四倍，500万代后基因组大小下降45%；随后反转为插入率高于缺失率四倍，又出现基因组膨胀。LTR-RT分化分布反映插入和缺失动态；可变率模拟拟南芥100万代出现先扩张后长期收缩的趋势。
5. 锈菌基因组大小演化：47个Pucciniomycotina基因组大小从13.6 Mb至1,018.1 Mb，相差逾70倍；Microbotryomycetes基因组较小且LTR含量低，Pucciniomycetes差异大。主成分分析（principal component analysis, PCA）显示C. ribicola、P. coronata f. sp. avenae和A. psidii为大多基因组离群者；solo LTR计数是与基因组大小最显著相关的变量。三种锈菌分别呈现快速插入-快速清除、慢插入-慢清除及A. psidii近期插入减慢并持续收缩的模式。
6. 锈菌基因组数字副本的模拟：研究人员用TEgenomeSimulator的TE组成近似模式构建C. ribicola、P. coronata f. sp. avenae和A. psidii的数字副本，其基因组大小、TE比例、分化与完整性分布接近真实基因组，为PrinTE正向模拟提供burn-in基础。
7. 利用LTR活性正向模拟评估基因组演化：已知历史参数恢复测试中，PrinTE从跨越四个数量级的搜索空间恢复插入率2.83×10
?11（真值3.0×10
?11）和缺失率1.03×10
?11（真值1.0×10
?11），保留特征误差为4.8%、3.2%和基因组大小误差1.8%；solo LTR形成率和删除长度偏倚未被有效恢复。拟南芥推断过去5.1百万代缺失超过插入六倍。C. ribicola推断插入率6.1×10
?12、缺失率1.1×10
?12；P. coronata f. sp. avenae推断插入率1.3×10
?11、缺失率3.4×10
?14；A. psidii支持两阶段历史：祖先约244 Mb，经113百万代扩张至峰值约1,082 Mb，随后约1.4百万代收缩，缺失率约1.2×10
?11、插入率约1.2×10
?12，并预测未来100万代可由1,018 Mb收缩至997 Mb。
讨论总结：TE组成谱可视为记录TE动态和宿主响应的进化档案，但仅从经验数据解码困难，正向模拟因此必要。PrinTE相较SLiM等工具可在全基因组序列层面模拟TE长度变化、嵌套插入、solo LTR形成及基因组大小演化，并支持灵活输入和迭代模拟。研究支持TEs对基因组扩张的贡献，并提示Microbotryomycetes几乎缺乏LTR-RTs，避免LTR-RT入侵可能是维持紧凑基因组的最有效方式；A. psidii的两阶段模型能解释其现生基因组组成。作者强调，PrinTE返回的参数应理解为在该模型下与观测基因组最相容的TE插入、缺失和solo LTR形成速率，而非直接历史测量；不同历史可留下相似现生特征，但插入率和缺失率在已知历史恢复测试中可被较好恢复。PrinTE为单基因组、随机交配近似，不建模漂变、有效群体大小、交配系统、混合、多倍化和迁移等群体层面力量；其模拟序列层面衰变而非功能演化，自主与非自主TE平衡由用户设定。
研究结论翻译：总之，PrinTE是一种多功能工具，可对全基因组序列进行灵活正向模拟，并对基因组大小、TE含量、超家族丰度、TE分化谱、TE插入、TE缺失、TE突变、solo LTR形成、基因组分化和物种形成进行细粒度用户控制。研究人员展示了PrinTE在建模Pucciniomycotina基因组大小演化中的应用。特别是，研究人员推断了与桃金娘锈菌（Austropuccinia psidii）和其他大型真菌基因组大小历史一致的TE动态参数。该工作将TE驱动的基因组大小演化转化为可追踪、可探索的模拟问题，并为检验定量、数据驱动的假设提供了框架。
