基于多频带相位锁定功能连接与选择性节点动态图推理的ASD–ADHD共病探索性识别

《Journal of King Saud University Computer and Information Sciences》：Multiband functional dysconnectivity patterns for exploratory identification of ASD–ADHD comorbidity

　　

自闭症谱系障碍（ASD）与注意缺陷多动障碍（ADHD）常共病出现，并表现出重叠的行为与神经特征，使鉴别诊断和机制解释具有挑战性。为解决该问题，研究人员提出MBF-Net，一种可解释图学习框架，该框架整合多频带静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）特征与基于相位锁定值（PLV）的功能连接，以刻画ASD、ADHD及其共病中的异常脑网络组织。通过联合建模频率特异性神经活动、时间动态与脑区相位同步，MBF-Net能够同时实现较准确分类与具有生物学意义的解释。在ADHD-200、ABIDE I和ABIDE II多站点数据集上的实验，在五重重复分层10折交叉验证下，ADHD与健康对照分类达到95.21% ± 1.12%（95%置信区间[CI] 93.82–96.60），ASD与健康对照分类达到87.52% ± 2.61%（95% CI 84.28–90.76），受试者级配对检验确认其相对最强基线具有显著性。对于更具挑战性的探索性三分类任务，MBF-Net在五重重复分层10折交叉验证下达到73.69% ± 2.17%准确率、69.32% ± 2.06%宏平均F1（macro-F1）和81.32% ± 0.96%宏平均曲线下面积（macro-AUC），在比较方法中具有最高平均准确率（ACC）与macro-AUC。然而，由于该队列将来自ADHD-200单一站点的ADHD-only受试者与来自ABIDE II的ASD-only及共感受试者组合，部分三分类准确率可能反映跨数据集构成。与此一致，补充性ABIDE II内二分类分析（ASD-only与共病ASD–ADHD比较）去除了该捷径，获得较低准确率（汇总交叉验证67.8%；留一站点交叉验证64.0%），表明当前证据对ASD–ADHD共病的探索性刻画支持强于站点无关的三分类鉴别诊断。

研究背景方面，ASD与ADHD是早期儿童期显现的主要神经发育障碍，二者在心理病理、神经心理、神经影像和遗传特征上存在重叠，且ADHD是ASD儿童常见共病，共病识别不足可能导致误诊、漏诊和干预不优。现有基于功能磁共振成像（fMRI）和图神经网络（GNN）的脑连接组方法仍难以统一刻画跨尺度拓扑、动态耦合及共病中的区域特异性连接异常。为此，研究人员提出MBF-Net，以多频带rs-fMRI节点表征、PLV功能连接、自适应图推理和表型信息联合建模，用于ADHD、ASD及共病的探索性识别，并通过事后神经生物学分析关联模型输出与连接、区域活动和解剖。

关键技术方法概括：研究人员采用ADHD-200、ABIDE I和ABIDE II多站点队列；以AAL3图谱划分116个感兴趣区（ROI），提取SLOW2–SLOW5频带统计量与局部线性嵌入（LLE）节点特征，计算PLV连接，并用RidgeClassifier结合递归特征消除（RFE）在嵌套交叉验证内选择连接特征；构建SND-Net，包括图Transformer U-Net（GTU-Net）、残差图卷积（ResGCNBlock）和节点门控；以变分自编码器（VAE）编码年龄、性别和站点表型，经多模态注意力融合分类，并施加站点对抗正则；主要采用五重重复分层10折交叉验证，补充留一站点（LOSO）等验证。

结果部分，实验比较显示：在ADHD-200和ABIDE I二分类任务中，MBF-Net在ADHD任务获得最高平均ACC和AUC，但macro-F1非最高；在ASD任务获得最高平均ACC、F1和AUC。共病特殊分析中，队列组成与验证方案显示三分类队列N=334（ADHD-only 147、ASD-only 90、共病97），采用五重重复分层10折交叉验证以缓解类别不平衡。重叠障碍实验结果显示，MBF-Net三分类达到73.69% ± 2.17% ACC、69.32% ± 2.06% macro-F1、81.32% ± 0.96% macro-AUC，ACC和macro-AUC排名第一，BrainGNN最高macro-F1。类别性能分析显示共病组召回最低（62.9 ± 6.2%），误分类主要指向ASD-only和ADHD-only。敏感性分析显示排除KUL_3与UCD_1后ACC略升至75.13 ± 2.68%。仅ABIDE验证显示，在N=187的ASD-only与共病二分类中，无额外协调化时ACC 67.8%、macro-F1 66.5%、macro-AUC 73.2%；ComBat协调化和站点无关变量回归分别略升至68.8%和68.2%；LOSO平均64.0%，范围56.8%–68.3%。站点对抗训练动态显示，训练中疾病分类准确率稳定在约74%，站点判别准确率由约84%降至约54%。表型分支中站点作用分析显示，去除站点索引使ACC降低2.51个百分点，站点-only表型显著差于全模型且不优于影像-only。超参数敏感性分析显示主要超参数在合理范围内性能波动较小，默认值位于稳定平台。融合权重敏感性分析显示等权设置在macro-F1上最佳，ACC最高出现在w_PLV=0.40，默认处于近优稳定区。多层级神经生物学分析中，顶级PLV连接分析显示小脑、右侧丘脑（THA.R）和右侧顶区（ROL.R）等相关连接在多个组中贡献较强，ASD特异性连接涉及SFGmed.R等。ALFF分析显示，与ADHD组比较，共病组右侧后小脑（CRBL7b.R）在SLOW-2至SLOW-5降低、右侧额下回眶部（ORBinf.R）在SLOW-5升高、右侧苍白球（Pallidum.R）在SLOW-5降低；与ASD组比较，左侧顶下小叶（IPL.L）在SLOW-2至SLOW-5降低、左侧前扣带回（ACG.L）在SLOW-2、SLOW-3、SLOW-5呈降低趋势、右侧梭状回（FFG.R）在SLOW-3至SLOW-5降低；与两组共享的重叠区域包括THA.R和左侧中央后回（PoCG.L）ALFF升高，经q_FDR<0.05校正。组水平PLV差异分析显示，ADHD相对健康对照涉及前额–纹状体、背侧注意网络（DAN）、默认模式网络（DMN）等分布式异常；ASD涉及社会语言网络整合不足、补偿性颞–视觉连接及发育轨迹偏离；共病组呈现情绪记忆、注意调节、执行控制和社会信息整合的跨系统同步异常。稳定性分析显示，前50个PLV连接在各重复中与全队列排名重叠41.2 ± 2.1个，30个连接在五次重复均出现；ALFF前10区域平均恢复约8.3/10和8.1/10，表13区域效应方向在至少四次重复一致。整合讨论认为，共病并非ADHD-only与ASD-only区域活动谱的简单并集，分类与神经生物学结果提示部分重叠和部分特异性。消融分析显示，去除GTU-Net导致最大性能下降，去除节点门控亦明显下降；特征组合中节点特征+PLV特征+表型特征贡献最高；频带消融中四频带模型最佳，SLOW3单频带最高但仍低于全模型，去除SLOW3降幅最大。

讨论与局限总结：三分类队列存在数据集–站点–标签结构性耦合，ADHD-only均来自ADHD-200的NYU站点，ASD-only与共病来自七个ABIDE II站点；站点对抗训练、站点表型编码、小站点敏感性分析及ABIDE-only协调化/变量回归和LOSO可缓解但不能消除该限制。共病亚组仅97例，部分站点样本极少；嵌套RFE避免测试折泄漏，但小样本下折内特征选择和参数估计仍有不确定性。图构建采用固定PLV–节点特征融合权重和预设稀疏阈值；事后神经生物学分析基于模型开发同一队列，仅提供候选关联而非因果机制或验证生物标志物。研究结论翻译：本研究提出MBF-Net，一种多频带图学习框架，整合频率特异性rs-fMRI节点表征、PLV连接、自适应图推理和表型信息，用于ASD–ADHD共病的探索性刻画。在五重重复分层10折交叉验证下，MBF-Net在三分类队列达到73.69% ± 2.17% ACC、69.32% ± 2.06% macro-F1和81.32% ± 0.96% macro-AUC，ACC和macro-AUC排名第一但macro-F1非第一。补充性仅ABIDE的ASD与共病分析获得较低准确率（汇总交叉验证67.8%；平均LOSO 64.0%），表明跨数据集构成对较高汇总三分类估计有贡献。事后PLV和ALFF分析识别出共享及疾病选择性的连接和区域活动模式；这些发现用于生成假设，而非因果机制证据或已验证生物标志物。总体而言，本研究支持MBF-Net作为多模态表征和探索性队列分层的研究框架，而可泛化的三分类鉴别诊断需要更大、协调化的队列，并在采集站点间重叠采样ADHD-only、ASD-only和共病参与者。