口腔-营养-脑轴在衰老中的映射：口腔健康、营养与认知结局关联证据的范围综述

《Nutrients》：Mapping the Oral–Nutrition–Brain Axis in Aging: A Scoping Review of Evidence Linking Oral Health, Nutrition, and Cognitive Outcomes

　　

背景：口腔健康、营养与神经认知健康日益被视为健康老龄化的组成部分；然而，其多维关系及与阿尔茨海默病及相关痴呆（AD/ADRD）风险相关的可能生物学联系仍未得到充分表征。目的：系统映射年龄≥65岁成人中口腔状况与功能、营养相关因素与生物标志物及神经认知结局之间的关联证据，并构建整合性口腔-营养-脑轴（ONBA）概念模型。方法：本范围综述遵循Joanna Briggs Institute方法学及PRISMA-ScR指南。检索5个电子数据库中2010年至2025年6月发表的文献。证据按口腔及功能指标、营养/代谢/炎症生物标志物以及神经与认知结局进行协调归类。结果：共识别3415条记录，筛查1988条唯一记录，120项研究符合纳入标准。证据以观察性研究为主，地理上集中于东亚。牙周炎症、牙列缺损、功能性咬合及咀嚼性能受损与营养脆弱性、较差认知表现、认知下降及不良AD/ADRD结局持续相关。共现的营养与全身标志物包括低体重、低白蛋白血症、低血清维生素B12与叶酸、高同型半胱氨酸血症及炎症生物标志物升高。映射结果与三个提出的概念框架相一致：炎症-微生物轴、营养-代谢轴及感觉运动传入缺失轴。纳入神经影像生物标志物或同时整合全部三个ONBA域的研究仍有限。结论：口腔健康与功能性牙列可能代表与老年人营养及神经认知脆弱性相关的关键可干预替代指标。需要纳入协调统一的口腔、营养、炎症与神经表型的纵向研究，以阐明时间顺序、评估潜在解释性关系，并为健康认知老龄化的多域风险评估提供依据。

1. 引言
世界卫生组织（WHO）将口腔健康视为整体健康与福祉的组成部分，并将健康老龄化描述为维持支持老年福祉的功能能力。在生物学层面，衰老反映分子与细胞变化的逐渐累积，可降低身体与认知能力并增加疾病易感性。这些轨迹进一步受营养脆弱性（因生物学、功能性或社会因素导致营养摄入或状态不足的易感性）与营养不良影响，损害身体功能、复原力与认知健康。重要的是，这些衰老过程既非线性也非均一，在个体及不同种族和民族群体间存在显著差异。口腔疾病（ODs）与阿尔茨海默病及相关痴呆（AD/ADRD）分别影响全球近40亿与5000万人，构成深远的公共卫生、社会与经济负担。与AD/ADRD相关的神经病理变化可在痴呆症状出现前长达30年即已开始，凸显早期发现与可干预风险识别的关键需求。流行病学证据日益将口腔-全身健康与认知轨迹相联系。一方面，认知下降与自然牙缺失因自我照护能力减弱和口腔卫生忽视而增加ODs易感性；另一方面，慢性口腔病理日益被视为驱动AD/ADRD易感性发生与进展的潜在可干预因素。尽管认识不断增强，标准神经退行性框架仍主要依赖传统神经学标志物，常忽略上游口腔、营养及一碳代谢指标（如维生素B12、叶酸、同型半胱氨酸）。虽然基于人群的研究将牙缺失与牙周炎同认知下降相联系，但有限证据解释口腔状况如何与间接、低成本外周标志物（如B族维生素缺乏、高同型半胱氨酸血症及全身炎症介质）相互作用以影响认知结局。牙列受损与咀嚼效率降低直接限制膳食质量与营养摄入，使营养状态成为连接口腔崩解与全身代谢及神经认知脆弱性的关键潜在中介。健康与衰老脑研究-健康差异（HABS-HD）通过整合临床、生物标志物与健康差异表征，为跨多样人群研究认知老龄化提供重要跨学科框架。受此多维方法启发，本范围综述针对一关键空白：口腔健康状况（如口面部疼痛、颌骨功能障碍、功能性牙列、咀嚼能力）与营养生物标志物同认知下降之间的联系仍未充分探索且未在单一概念框架内协调统一。为系统映射该证据，研究人员提出先验概念框架（口腔-营养-脑轴[ONBA]），涵盖三条假设的相互关联生物学通路：炎症-微生物轴：提示慢性牙周感染与多微生物失调升高循环促炎级联与神经炎症反应。营养-代谢轴：假定结构性口腔改变（牙缺失与咬合功能受损）导致膳食向软质、低营养密度食物转变，可能使个体易出现低体重、血清白蛋白降低、B族维生素缺乏及血浆同型半胱氨酸升高（与微血管损伤和海马脆弱性相关的标志物）。感觉运动传入缺失轴：提出功能性牙列与咬合接触丧失减少咀嚼期间三叉神经感觉反馈，可能减弱流向海马等认知中枢的区域脑血流。通过超越仅传统中枢神经学标志物，本范围综述（ScR）旨在系统映射、综合并识别关于口腔健康因素、营养生物标志物与认知结局在老年人（≥65岁）中相互作用的证据空白。通过将三个交叉域证据整合为统一ONBA框架，本综述力求识别关键证据空白并生成概念模型，以指导未来纵向研究、协调风险评估及健康认知老龄化的多域预防研究。

2. 方法
2.1. 研究设计与方法学框架
本范围综述（ScR）遵循更新的Joanna Briggs Institute（JBI）范围综述方法学指南开展。报告严格遵循系统综述与荟萃分析扩展范围综述首选报告条目（PRISMA-ScR）指南。综述依据先验前瞻性方案实施，详述核心目标、研究问题、人群、概念与情境（PCC）纳入标准、检索策略及数据提取计划，并在Open Science Framework（OSF）仓库公开注册。
2.2. 纳入标准（PCC框架）
依据JBI范围综述方法学，纳入标准围绕人群、概念与情境（PCC）框架构建。人群（P）：年龄≥65岁老年人；混合年龄队列研究仅在≥65岁参与者数据可拆分或单独分析时纳入。概念（C）：考察定义口腔-营养-脑轴（ONBA）三个核心域中至少两个域之间多维关系的研究；要求多域交互对于捕捉跨域互联性而非孤立单域结局至关重要。口腔健康、功能指标或替代指标（区块1——主要暴露）：解剖牙列状态（自然牙数、无牙颌、DMFT指数[龋、失、补牙]）、功能性咀嚼性能（最大咬合力、咀嚼效率、功能性咀嚼单位或功能性咬合对[FMUs]）、修复康复状态（可摘或固定义齿类型、质量及咬合修复）以及牙周或局部炎症负荷（探诊深度[PPD]、临床附着丧失[CAL]、探诊出血[BOP]、牙周炎症表面积[PISA]、口腔失调/病原体）的定量与定性指标。营养、代谢与炎症相关生物标志物（区块2——全身中介）：作为潜在中介或调节因素的实验室与代谢中间产物，包括B族复合维生素（维生素B12、叶酸）、血浆同型半胱氨酸、血清白蛋白、CRP、促炎细胞因子（IL-6、TNF-α）或营养风险指数（体重指数[BMI]、微型营养评估[MNA]、老年营养风险指数[GNRI]）。神经与认知结局（区块3——目标终点）：认知脆弱性与AD/ADRD病理的客观指标，包括标准化筛查工具（简易精神状态检查[MMSE]、蒙特利尔认知评估[MoCA]）、域特异性神经心理评估（记忆、执行功能、注意力）、轻度认知障碍（MCI）、全因痴呆或AD/ADRD的临床诊断，以及神经影像/病理标志物（灰质体积、海马萎缩、PET淀粉样蛋白/tau沉积）。情境（C）：任何流行病学或临床环境，涵盖社区居住人群、养老院/长期设施、记忆门诊及基于人群的纵向研究或国家行政数据库。
2.3. 排除标准
排除未纳入≥65岁参与者或缺乏该年龄人口亚组报告的研究；仅评估单一ONBA域而未考察域间联系的研究；缺乏同行评审全文的叙述性综述、评论、致编辑信、社论或会议摘要；采用动物或体外模型系统的研究；2010年前发表或非英语语言发表的研究。系统综述与荟萃分析经参考文献追踪筛查，但排除于主要映射提取以避免重复参与者表征。
2.4. 检索策略与信息来源
由专家健康科学图书馆员于2025年6月17日制定并执行全面系统文献检索。检索跨五个主要电子数据库：MEDLINE ALL（Ovid）、Embase（Embase.com）、Web of Science核心合集、Cochrane系统综述数据库（Cochrane Library，Wiley）、Cochrane对照试验中心注册库（Cochrane Library，Wiley）。检索策略覆盖2010年1月1日至2025年6月30日发表的研究（捕捉至执行月份所有索引预印本与在线优先记录）。语言限制为英语，先验认定为潜在语言偏倚局限。遵循PRESS（电子检索策略同行评审）原则，检索式结合受控词表（MEDLINE中MeSH、Embase中Emtree）与自由文本关键词，覆盖三个主要区块：区块1：“口腔健康”“牙缺失”“功能性牙列”“咀嚼性能”“咬合力”“咀嚼效率”“牙周炎”“牙周病”“口腔衰弱”“口面部疼痛”。区块2：“维生素B12”“叶酸”“同型半胱氨酸”“白蛋白”“C-RP”“白细胞介素-6”“TNF-α”“营养不良”“营养状态”。区块3：“痴呆”“阿尔茨海默病”“轻度认知障碍”“认知下降”“MMSE”“MoCA”“神经影像”“脑萎缩”。各数据库完整检索策略见补充表S2。另对关键综述参考文献列表筛查及纳入研究前向引文追踪，以确保文献饱和。
2.5. 证据筛查与选择
所有检索引文导出至EndNote（2025版）进行文献管理与自动去重。去重记录上传至Covidence进行独立筛查。对20条引文进行试点测试以建立高评审者间一致性（Cohen's k > 0.85）。研究选择遵循迭代两阶段过程：标题与摘要筛查：两名独立评审者（HN、SD）依据PCC标准筛查所有标题与摘要。全文评估：潜在合格研究经全文检索并由同两名评审者独立评估。任一阶段分歧通过共识或资深评审者（RK、SC）仲裁解决。排除的全文研究记录具体原因。依据更新JBI指南与PRISMA-ScR标准，未进行正式批判性评价或偏倚风险评分，因本范围综述主要目标为映射证据图景与空白，而非评估干预疗效或生成单一合并效应量。
2.6. 数据提取（图表化）与协调
数据提取采用Microsoft Excel中预建标准化数据图表化表格。标准化图表化表格经双重检查与独立验证以维持数据质量，确保准确性与完整性。提取表格在实施前由评审团队对三项代表性研究进行试点。数据提取由双人（HN、SD）执行以最小化提取错误，并由第三评审者（SC）共识验证。对每项纳入研究（n = 120），图表化六个主要参数：研究元数据：第一作者、发表年份、标题、期刊、来源国及特定队列标识（如SONIC、Fujiwara-kyo、Hiyasama、CLHLS、HABS-HD）。研究设计与方法学：抽样方法、研究设计（横断面、纵向队列、病例对照、系统综述、试验）、样本量、随访时长及统计建模方法。参与者特征：年龄标准、平均年龄、环境（社区居住、养老院/长期照护、记忆门诊）及认知基线状态。口腔健康指标（协调统一）：定量自然牙数、无牙颌、DMFT指数、咀嚼性能（咬合力、咀嚼效率、FMUs）、修复状态（义齿质量与佩戴）及牙周指标（PPD、CAL、BOP、PISA、细菌负荷）。营养与炎症生物标志物：生化检测（B12、叶酸、同型半胱氨酸、CRP、IL-6、TNF-α、白蛋白）与人体测量指数（BMI、MNA）。认知与神经结局：筛查评分（MMSE、MoCA）、临床诊断分类（MCI、AD、ADRD）、域特异性认知指标及神经影像标志物。
2.7. 数据分析
依据Peters等，提取数据采用描述性统计（频数、百分比及地理分布）与定性概念综合进行分析。数据综合围绕ONBA三个预定义生物学域组织。发现通过结构化映射表、地理分解及概念框架图进行可视化呈现，阐明口腔健康与营养生物标志物同AD/ADRD风险关联的潜在关联、候选中介通路及证据空白。

3. 结果
初始数据库检索在MEDLINE、Embase、Web of Science及Cochrane数据库共获得3415条记录。经自动与手动去重后，1988条唯一记录接受标题与摘要筛查。对合格稿件的全文评估识别出2010年至2025年6月发表的120项符合所有PCC纳入标准的研究纳入本ScR。表2. 总体方法学、地理与人口学特征（n = 120）。
3.1. 方法学与地理图景
考察口腔健康、营养与认知老龄化的研究全球范围内增加，观察性研究明显集中于东亚与西方国家。纳入文献以观察性为主（94.2%），包括52%横断面研究与38.3%前瞻性或回顾性队列研究。病例对照研究占4.2%，系统综述/荟萃分析占3.3%，原始干预试验/修复康复研究占1.7%。日本贡献最大证据体（35.8%），其次为美国（9.2%）、中国（7.5%）、韩国（6.7%）、台湾（3.3%）及芬兰（3.3%）。其他证据来自巴西、意大利、荷兰、澳大利亚、印度、瑞典、新加坡及土耳其。研究主要评估社区居住老年人（81.7%），另有部分来自长期照护与养老院人群（11.7%）及记忆门诊门诊患者（6.6%）。认知脆弱性主要采用整体筛查工具（MMSE、MoCA；55.8%）、临床诊断分类（MCI、AD、ADRD；71.7%）、域特异性神经心理成套测验（26.7%）及神经影像/液体生物标志物（10.8%）评估。
3.2. 口腔-营养-脑轴（ONBA）证据
3.2.1. 区块1：口腔健康暴露、结构完整性与功能能力
映射文献按四个协调统一的功能与病理类别（牙列状态、功能与咀嚼性能、修复康复及牙周与炎症状态）评估口腔健康，一致报告不良口腔健康指标与认知损害相关。牙列状态：自然牙数是调查最多的口腔暴露。在前瞻性队列中，维持≥20颗自然牙一致与认知下降风险降低相关。反之，牙缺失（<10颗牙）与完全无牙颌同认知下降及痴呆发生呈现剂量-反应关系。在机构化与养老院环境中，完全无牙颌与临床痴呆严重度相关。采用龋、失、补牙（DMFT）指数的研究进一步证实，累积未治疗龋病负担可区分认知受损与认知完好队列。功能与咀嚼性能：超越静态牙数，咀嚼生理学的客观测量显示与认知表现显著关联。最大咬合力降低、FMUs减少及咀嚼效率受损（通过双色蜡或变色口香糖混合测试客观测量）独立与较低MMSE/MoCA评分及较高MCI患病率相关。诊断为AD的患者相较年龄匹配对照表现出咀嚼周期时间延长、咀嚼速度降低及研磨能力受损。修复康复：修复状态作为关键可干预缓冲因素发挥作用。在纵向队列中，全口或部分义齿佩戴与牙缺失相关认知风险减弱相关。有效修复改善咀嚼性能与咬合力，进而与稳定认知轨迹及磁共振成像（MRI）上保留的区域灰质体积相关。然而，修复体的质量与功能适配至关重要：不适配义齿或未康复的无牙颌产生与严重未治疗牙缺失相当的认知轨迹。牙周与局部炎症状态：牙缺失反映终生累积疾病，而活动性牙周炎测量（包括PPD、CAL、BOP及PISA）捕捉持续生物学暴露。高牙周炎症负荷及全身/唾液牙周病原体（牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌）负荷升高显著与较低认知评分、更快6个月认知下降及MCI/AD发生率增加相关。
3.2.2. 区块2：营养相关生物标志物与炎症中介
相当一部分纳入研究（40.8%）评估实验室、体细胞与代谢生物标志物及口腔健康，识别连接口腔崩解与神经认知脆弱性的潜在生物学中介。营养与体细胞脆弱性：咀嚼受损与严重牙缺失一致与营养不良及营养脆弱性标志物（低BMI、非意愿体重丢失、营养状态降低及血清白蛋白降低）相关。纵向路径分析支持营养状态与膳食摄入减少（如避免水果、蔬菜及纤维）作为连接牙缺失与认知下降发生的潜在部分中介。微量营养素与一碳代谢（B12、叶酸、同型半胱氨酸）：评估微量营养素相关通路的研究报告，咀嚼功能障碍改变膳食模式，损害必需B族复合维生素的摄入与吸收。血清B12与叶酸缺乏常与血浆同型半胱氨酸浓度升高共同观察到。同型半胱氨酸升高反过来直接与执行功能障碍、记忆损害及微血管白质负荷相关，为促成认知脆弱性的潜在代谢通路提供额外证据。全身炎症级联：活动性牙周病与高PISA评分显著与循环炎症生物标志物升高相关，特别是CRP、IL-6及白细胞介素-1β。采用多变量路径建模的研究提示，全身炎症可能作为连接局部口腔感染与认知下降的候选中介。
3.2.3. 口腔-营养-脑轴（ONBA）的探索性综合
神经与认知结局代表ONBA文献的脑健康组分，范围从整体认知筛查与临床前记忆损害到临床诊断的MCI、痴呆及AD。MMSE与MoCA是最常用认知测量，较差牙列、咀嚼功能障碍及牙周病一般与较低认知表现或更大认知下降相关。其他研究识别出与特定记忆缺陷的关联及与APOE ε4易感性的交互。较小体量神经影像证据将这些发现扩展至结构与病理神经标志物，将不良口腔健康与MRI上脑体积及AD易感区域差异以及PET上更大tau沉积相联系。在120项研究矩阵中综合时，文献提供概念框架，映射连接口腔健康与AD/ADRD风险的三条假设生物学通路：炎症-微生物轴：提示慢性牙周炎维持持续低度全身炎症信号，同时允许口腔病原体（牙龈卟啉单胞菌）及毒力因子（牙龈蛋白酶）跨越血脑屏障（BBB），可能驱动小胶质细胞 priming、神经炎症及淀粉样蛋白/tau沉积。营养-代谢轴：假定功能性牙缺失与膳食向软质、营养耗竭食物转变相关，促成B族维生素（B12/叶酸）不足并损害一碳甲基化。由此产生的高同型半胱氨酸血症被假设加剧血管内皮功能障碍、微血管脑损伤及海马脆弱性。感觉运动传入缺失轴：提出后牙咬合接触与牙周机械感受器丧失剥夺中枢神经系统咀嚼期间重要三叉神经感觉反馈。神经影像研究提示咀嚼刺激减少与流向海马与前额叶皮质的区域脑血流降低相关，代表独立于炎症或营养因素的加速结构性脑萎缩的候选通路。这些相互关联的生命历程通路及其与既定AD/ADRD生物标志物框架的概念整合见图2。
3.2.4. 风险建模与协调的关键探索性要点
映射文献综合表明，牙缺失作为历史生物学衰老与结构性口腔健康差异的静态累积生物标志物；而牙周炎代表驱动全身炎症的活动性持续生物学暴露。严重牙缺失、牙周炎、B族维生素缺乏及高同型半胱氨酸血症的共现形成与加速认知下降及AD/ADRD脆弱性相关的高风险口腔-血管-炎症集群。然而，映射图景中出现若干关键证据空白：地理集中：超过65%纳入研究源自东亚（主要为日本、中国、韩国及台湾），限制特定咀嚼与膳食阈值对西方人群或多样健康差异队列的直接普适性。多域整合稀缺：不足12%纳入研究在单一分析框架内同时评估全部三个ONBA域（口腔、营养与神经认知）。生物标志物与神经影像覆盖有限：仅10.8%研究纳入客观神经影像（MRI体积、白质高信号）或液体/PET生物标志物（Aβ、tau），多数依赖整体认知筛查工具（MMSE、MoCA）。干预试验稀缺：120项研究中仅2项（1.7%）评估临床干预（如修复康复或联合膳食建议），凸显确定恢复口腔功能是否影响认知轨迹的干预证据严重缺乏。

4. 讨论
本ScR映射2010至2025年发表的120项研究，系统映射老年人（≥65岁）口腔健康、营养相关生物标志物与认知结局间的多维关系。通过操作化结构化PCC框架，综合表明不良口腔健康（严重牙缺失、功能性咬合丧失、咀嚼受损及活动性牙周炎）一致与认知脆弱性、加速认知下降及AD/ADRD风险增加相关。映射文献支持跨三条不同生物学通路运作的整合性口腔-营养-神经退行性框架，而非孤立看待牙科状况：炎症-微生物轴：提示活动性牙周炎维持持续全身炎症信号（CRP、IL-6、TNF-α升高）并允许牙周病原体（牙龈卟啉单胞菌）及其毒力因子损害BBB完整性，可能助长小胶质细胞 priming与神经炎症。营养-代谢轴：假定功能性牙列减少与咬合丧失同膳食向软质、加工食品转变相关，使个体易出现亚临床营养不良、低血清白蛋白及B族维生素（B12与叶酸）耗竭。该代谢损害升高循环血浆同型半胱氨酸，这一既定标志物与血管性脑损伤及海马脆弱性相关。感觉运动传入缺失轴：提出后牙咬合接触与牙周机械感受器丧失剥夺中枢神经系统咀嚼期间重要三叉神经感觉反馈，假设与区域脑血流降低及记忆中枢结构体积改变相关。
4.1. 跨流行病学设计的方法学综合
本ScR的关键目标为评估证据如何跨不同研究设计保持一致。尽管样本量与区域人群存在显著差异，流行病学方法学间呈现趋同模式，凸显一致关联同时暴露设计特异性分析局限。纵向研究提供关于不良口腔健康与神经认知下降时间顺序的最强证据。特征明确的队列（日本Hisayama研究、AGES及Ohasama研究，中国CLHLS，英国ELSA，美国Health ABC）一致报告牙缺失与痴呆发生或认知下降的剂量-反应关系。评估功能参数的队列证实，基线咬合力降低与客观咀嚼残疾独立预测3至10年认知下降。此外，纵向路径分析支持膳食质量、体重及营养摄入作为连接基线牙缺失与后续认知轨迹的潜在部分中介。跨社区居住个体、养老院居民及临床门诊患者的横断面研究在功能能力与认知损害严重度方面显示高度一致性。跨多样环境，MCI与确诊AD个体相较认知完好对照显示显著较低自然牙数、减少FMUs、较弱咬合力及延长咀嚼周期。横断面生物标志物研究一致识别活动性牙周病（PISA/PDD升高）与全身炎症标志物（CRP、IL-6）间以及咀嚼功能障碍与B族维生素/同型半胱氨酸失调间的显著相关。病例对照研究基于口腔疾病负担与牙周微生物特征（如牙龈卟啉单胞菌抗体滴度）区分临床AD队列与非痴呆对照。干预试验与修复康复研究提供初步观察性见解：通过全口或部分义齿恢复功能性咬合改善最大咬合力、增加咀嚼效率，并与神经影像上区域脑血流或皮层活动改变相关。然而，这些研究指出，尽管修复康复减弱认知下降风险，康复后无牙颌老年人的功能性咀嚼性能很少达到自然完整牙列个体的基线水平。
4.2. 探索性风险聚类与生物学协同
120项纳入研究综合表明，牙缺失与活动性牙周炎在神经退行性风险模型中代表不同临床暴露。当牙周炎与同型半胱氨酸升高共现时，形成高风险口腔-血管-炎症风险集群。炎症牙周组织破坏咀嚼效率，使个体易出现B族维生素（B12/叶酸）缺乏及一碳甲基化受损。由此产生的高同型半胱氨酸血症被假设诱导血管内损伤，而循环细胞因子（TNF-α、IL-6）加剧BBB通透性。同时，咀嚼运动减少降低至脑干与海马的三叉神经传入输入，可能减弱区域灌注。
4.3. 转化假设与政策背景
尽管映射证据仍以观察性为主，这些发现支持老年临床框架的潜在转化假设，鼓励从孤立牙科与医疗照护向整合口腔-营养-认知模式转变。综合老年研究方案应评估将低成本口腔功能指标（如自报咀嚼困难、简单咬合力检测或FMU计数）与营养面板（血清白蛋白、B12、叶酸、同型半胱氨酸）结合是否提供早期认知脆弱性筛查的可及风险替代指标。保留自然功能性牙列（≥20颗牙）与维持牙周治疗代表中晚年预防策略的关键目标领域。对无牙颌或部分牙列老年人，未来研究应评估及时修复康复联合靶向B族维生素补充能否减轻认知下降的营养与感觉运动驱动因素。国际医疗结构在晚年口腔保健提供方面显示显著对比。例如，日本结合高预期寿命与全民健康覆盖及长期国家倡议，如“8020运动”（促进80岁时保留至少20颗自然牙）。相比之下，美国老年人牙科照护可及性仍碎片化，传统Medicare排除常规预防与修复牙科照护，造成不成比例影响社会经济弱势与健康差异人群（如HABS-HD评估者）的显著经济障碍。
4.4. 方法学局限
须承认范围综述及 underlying 文献基础的若干方法学局限：语言限制：将纳入标准限制为英语出版物可能引入语言偏倚，尤其考虑到超过半数纳入证据源自东亚。观察性主导：对横断面（52.5%）与观察性队列（38.3%）研究的重度依赖限制因果推断与时间解释。缺乏批判性评价：依据JBI范围综述标准，未进行正式偏倚风险评分，阻止在映射关联内区分较强与较弱证据。非唯一样本计数：纳入研究的累积样本量不应解释为唯一个体参与者，因大型纵向队列（如Hisayama、CLHLS、Fujiwara-kyo）在不同随访波次贡献多篇出版物。暴露与结局异质性：牙缺失、牙周病（从单项自报到全口PISA检查）、咀嚼性能及认知指标（从MMSE筛查到神经影像/PET标志物）定义的显著异质性限制直接可比性或荟萃分析合并。先验框架分类：三轴ONBA框架为先验定义，可能影响证据分类与定性综合。域多重性阈值：要求研究评估至少两个ONBA域可能排除相关单域研究，同时限制量化完全整合三域证据的能力。概念中介与因果检验：若干提出的中介通路系从横断面相关概念性推断，而非通过正式因果中介模型或纵向路径分析直接确认。反向因果（如早期认知下降导致口腔卫生忽视）与残余混杂（来自社会经济地位、终生牙科可及性及健康素养）仍可能存在。
4.5. 未来展望
未来研究应超越孤立口腔、营养、炎症与认知测量，转向能够评估时间与双向关系的纵向多域研究。未来队列应协调统一牙列、牙周炎症（PISA）、咀嚼性能（FMUs、咬合力）、膳食摄入、营养状态、一碳生物标志物（B12、叶酸、同型半胱氨酸）、炎症细胞因子、整体认知及神经影像的标准化测量。分析模型必须纳入衰弱、社会经济地位、社会隔离、抑郁、医疗可及性及照护者支持作为潜在混杂因素与效应修饰因素。此外，研究应利用多民族队列（如HABS-HD）验证ONBA关联是否跨多样种族与民族群体持续存在。先进因果推断方法，包括孟德尔随机化与结构方程建模，应被应用于解构方向性通路。最后，需要精心设计的随机对照试验以确定联合牙周照护、高质量修复康复及靶向营养补充能否有利修饰认知轨迹并减轻脆弱老年人群AD/ADRD风险。

5. 结论
本范围综述表明口腔疾病、功能性牙列丧失及咀嚼崩解与神经认知脆弱性及AD/ADRD风险间存在一致关联。映射文献支持跨三条相互关联通路（炎症-微生物、营养-代谢及感觉运动传入缺失轴）运作的合理概念框架，而非确立直接因果性。尽管这些生物学机制代表连接口腔崩解与神经退行性的合理管道，其相对个体贡献与确切时间方向性仍待充分阐明。这些结论须结合映射图景中识别的关键证据空白解释，包括观察性与横断面研究设计的重度主导（94.2%）、地理上显著集中于东亚（>56%）、口腔与认知结局定义的显著异质性，以及同时评估全部三个ONBA域的研究稀缺。最终，确定保留口腔健康、充足营养状态及咀嚼能力是否促成健康认知老龄化，代表维持老年人功能独立与生活质量的关键跨学科优先事项。