《International Journal of Molecular Sciences》：The Emerging Role of CYP17A1 in Diabetes and Related Metabolic Disorders
中文摘要翻译
CYP17A1（细胞色素P450 17A1）是一种关键的类固醇生成酶，催化17α-羟化酶（17α-hydroxylase）和17,20-裂解酶（17,20-lyase）反应，调控糖皮质激素和雄激素的生成。新兴证据表明，CYP17A1不仅对肾上腺和性腺的类固醇生成至关重要，还可能参与肥胖、胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）和高血压的发生。遗传学研究已将CYP17A1变异与空腹血糖、2型糖尿病风险、动脉僵硬度及代谢综合征（metabolic syndrome, MS）表型相关联。在小鼠模型中，肥胖可诱导肝脏CYP17A1表达及17-羟孕酮（17-hydroxyprogesterone, 17-OHP）过量产生，后者激活糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor, GR）信号通路，促进肝脏糖异生，并加剧胰岛素抵抗和高血糖。CYP17A1还与脂肪组织功能障碍、类固醇信号改变以及脂肪从内脏向皮下储库的重新分布有关。本综述总结了CYP17A1的结构、调控、蛋白质相互作用网络，及其在胰岛素抵抗、脂肪组织生物学、类固醇过量与血管并发症中的作用，并讨论了CYP17A1的遗传变异，以及CYP17A1抑制和糖皮质激素受体调节在糖尿病及相关代谢性疾病中的治疗潜力与局限性。
论文主体内容总结
1. 引言
糖尿病（Diabetes Mellitus, DM）是21世纪全球重大健康负担。国际糖尿病联盟（IDF）报告显示，2024年全球20–79岁成人糖尿病患病率约为5.89亿（11.1%），其中2型糖尿病（T2DM）占全球病例的95%以上，以高血糖和β细胞功能障碍为特征，常伴随肥胖、胰岛素抵抗（IR）和代谢综合征（MS）。T2DM的长期并发症包括非酒精性脂肪肝、冠心病、卒中、糖尿病肾病、视网膜病变等，且患者预期寿命较同龄非糖尿病患者缩短约7.67年。现有治疗手段如生活方式干预、口服药物和胰岛素治疗虽可延缓病程，但IDF预测2050年全球糖尿病患者将达8.53亿。由于T2DM涉及代谢、激素、遗传和炎症等多系统通路异常，患者异质性大，单一疗法难以普遍奏效，且现有治疗未能充分解决导致β细胞进行性功能障碍的复杂代谢失调。因此，探索新的治疗靶点至关重要。人类类固醇生成性P450（CYP）酶正日益成为代谢疾病的研究靶点，其中CYP17A1作为糖皮质激素（GC）生物合成的关键酶，在血糖稳态调控中发挥重要作用。慢性GC过量可导致高血糖、胰岛素抵抗乃至糖尿病，提示CYP17A1可能成为T2DM治疗的潜在靶点。
2. CYP17A1的结构与功能
2.1 类固醇生成酶CYP17A1的结构
CYP17A1是一种约57 kDa的微粒体酶，由约508个氨基酸组成，其基因位于染色体10q24.3，长约6.6 kb，包含8个外显子和7个内含子。该酶锚定于内质网，包含底物结合域、催化域远端的疏水区、血红素结合区和氧化还原伴侣结合位点。CYP17A1催化17α-羟化酶和17,20-裂解酶反应，调控糖皮质激素和雄激素的生成，对全身代谢稳态至关重要。
2.2 蛋白质-蛋白质相互作用网络
CYP17A1的蛋白质相互作用网络包含多种伙伴蛋白。P450氧化还原酶（POR/CPR）是确认的直接氧化还原伴侣，负责从NADPH向CYP17A1转移电子，支持17α-羟化酶和17,20-裂解酶活性。细胞色素b5 A型（CYB5A）是另一确认的直接相互作用蛋白，通过结合CYP17A1近端表面并变构促进CYP17A1与POR的相互作用，选择性增强17,20-裂解酶活性。关键残基包括CYP17A1的Arg347、Arg358、Arg449以及CYB5A的Glu48和Glu49。磺基转移酶家族1E成员1（SULT1E1）和磺基转移酶家族2A成员1（SULT2A1）也是直接相互作用蛋白，支持类固醇产物（如脱氢表雄酮DHEA及其硫酸盐）的协调合成与硫酸化。丝裂原活化蛋白激酶14（MAPK14/p38α）和蛋白激酶A（PRKACA/PKA）通过磷酸化调节CYP17A1活性，而非作为组成型氧化还原伴侣。细胞色素b5还原酶3（CYB5R3）、CYP11A1、3β-羟基类固醇脱氢酶2型（HSD3B2）和CYP21A2等属于间接或通路相关关系。NR5A1/SF-1通过结合启动子调控CYP17A1转录，而酸性神经酰胺酶（ASAH1）通过其与SF-1的相互作用间接调节CYP17A1。糖皮质激素受体（NR3C1/GR）则作为CYP17A1衍生类固醇产物（特别是17-OHP）的下游效应器发挥作用。
2.3 CYP17A1在类固醇生成中的功能、通路与调控
CYP17A1在类固醇生成通路中发挥核心作用。在人体肾上腺中，胆固醇经CYP11A1转化为孕烯醇酮后，后者可进入Δ4通路（转化为孕酮）或Δ5通路（转化为17-羟孕烯醇酮）。通路方向取决于肾上腺各层（球状带、束状带、网状带）中关键酶（如CYP17A1和HSD3B2）的差异性表达。促肾上腺皮质激素（ACTH）通过cAMP/PKA信号级联刺激束状带和网状带中CYP17A1的表达，而球状带不表达CYP17A1，受血管紧张素II和Wnt/β-catenin信号调控。在性腺组织中，黄体生成素（LH）通过类似的cAMP/PKA通路调控CYP17A1表达，但该调控受细胞分化状态影响，如颗粒细胞黄体化过程中KLF4转录抑制因子可显著抑制CYP17A1表达。炎症细胞因子如TNF-α通过NF-κB信号抑制SF-1和Nur77活性，从而降低CYP17A1表达。此外，胰岛素样生长因子（IGF-1和IGF-2）通过IGF-1受体和PI3K信号级联上调CYP17A1转录和酶活性。CYP17A1的调控还涉及雌激素诱导的microRNA介导的翻译后修饰。
2.4 代谢与内分泌应激对CYP17A1的影响
肥胖、胰岛素抵抗和慢性炎症等代谢与内分泌应激可改变类固醇生成通路。肥胖相关的脂肪组织扩张导致促炎细胞因子和游离脂肪酸分泌增加，引发低度炎症，并扰乱下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，改变皮质醇与DHEA的比值。研究表明，肥胖相关的代谢应激可下调CYP17A1表达，而炎症应激状态下IL-6和TNF-α可通过干扰CYP17A1上调该酶。在代谢紊乱中，NF-κB等炎症信号通路的激活可干扰激素信号通路并导致雄激素过量，这在多囊卵巢综合征（PMOS）中尤为明显。
3. 糖尿病与代谢紊乱
3.1 糖异生与胰岛素抵抗
在禁食状态下，肝脏通过糖异生和糖原分解维持血糖稳定，该过程受胰高血糖素调控，通过cAMP/PKA通路激活CREB及糖异生基因（FOXO1、PEPCK、G6PC）的转录。糖皮质激素通过结合肝脏细胞胞质中的GR间接促进糖异生基因（如PEPCK）的转录。胰岛素抵抗被定义为组织对胰岛素刺激的反应受损。肝脏胰岛素抵抗导致胰岛素抑制糖异生的能力下降，循环葡萄糖水平升高，进一步加剧胰岛素抵抗。骨骼肌胰岛素抵抗主要由于GLUT-4功能受损及胰岛素信号级联（INSR、IRS1、PI3K、AKT）缺陷。脂肪组织胰岛素抵抗导致脂解抑制减弱，游离脂肪酸和甘油在肝脏和骨骼肌中积累，加剧持续性高血糖。
3.2 脂肪组织功能障碍与类固醇信号
脂肪组织通过储存甘油三酯和分泌激素、脂肪因子维持代谢稳态。脂肪组织功能障碍的特征包括脂肪细胞肥大、异位脂肪沉积和免疫细胞浸润。内脏脂肪组织（VAT）较皮下脂肪组织（SAT）具有更高的代谢活性，其代谢产物和炎症因子经门静脉到达肝脏，加剧肝脏代谢紊乱。脂肪组织炎症通过激活JNK、IKKβ和NF-κB等应激信号通路，促进巨噬细胞浸润和细胞因子分泌，损害胰岛素信号。此外，脂肪组织通过分泌血管活性物质和血管紧张素原，参与血压调节，促进内皮功能障碍和血管炎症。
3.3 肥胖诱导的糖皮质激素过量与代谢应激
肥胖通过激活多种生化机制诱导氧化应激，损害胰腺β细胞并干扰外周组织胰岛素信号通路，导致T2DM发生。代谢应激还可通过增强11β-羟基类固醇脱氢酶（11β-HSD）活性放大糖皮质激素作用，即使循环皮质醇水平正常，也可增强肝脏、肌肉和脂肪组织中的GC作用。此外，皮质醇同时激活盐皮质激素受体和GR，增强盐皮质激素信号，促进钠潴留、血管功能障碍和高血压。
4. 类固醇生成酶CYP17A1对糖尿病和代谢紊乱的影响
4.1 类固醇生成概述
类固醇生成始于细胞通过受体介导摄取循环低密度脂蛋白（LDL）获取胆固醇，或由乙酸从头合成。StarD4介导胆固醇向线粒体内膜的转运，随后CYP11A1将胆固醇转化为孕烯醇酮，即所有类固醇激素的共同前体。随后，类固醇生成通过内质网和线粒体中的一系列酶促反应进行，CYP17A1表达水平在其中发挥关键作用。
4.2 CYP17A1在代谢紊乱中的作用
多项研究已确定CYP17A1通路变异或紊乱与代谢功能障碍之间的关联。CYP17A1遗传变异与糖尿病患者的动脉僵硬度增加及T2DM易感性相关。CYP17A1多态性与代谢综合征和血管表型相关，提示其在类固醇生成之外还参与心血管代谢疾病。
4.3 CYP17A1在代谢紊乱中功能的总结
综合研究表明，CYP17A1基因变异与代谢和血管表型一致相关。除类固醇生成外，CYP17A1多态性与糖尿病患者动脉僵硬度增加及T2DM易感性相关。这些发现支持CYP17A1在糖皮质激素生物合成、雄激素过量、高血压、代谢综合征和T2DM的交叉点发挥更广泛作用。
5. CYP17A1调控糖尿病表型
5.1 CYP17A1多态性基因变异与2型糖尿病易感性
在中国汉族人群的病例对照研究中，Wang等人调查了三个CYP17A1多态性（rs1004467、rs17115149和rs12413409）。分层分析显示，rs1004467多态性与糖尿病患者动脉僵硬度增加相关。rs17115149（C>T）在合并高血压患者中增加糖尿病风险，rs12413409（G>A）与未治疗参与者（尤其男性）的较高血浆葡萄糖水平相关。T2DM患者中CYP17A1基因表达增加，支持CYP17A1活性与血糖异常之间的功能关系。携带特定CYP17A1多态性（如rs6163）的个体表现出显著不同的类固醇生成速率，提示CYP17A1活性的个体差异可能是激素通量的主要决定因素。然而，这些关联主要来自特定人群（如汉族）的观察性遗传研究，需在不同种族人群中复制，并进行功能验证和性别特异性分析。
5.2 肝脏CYP17A1功能障碍与糖尿病表型
CYP17A1对糖尿病的影响具有组织特异性和复杂性。在禁食条件下，肝脏CYP17A1表达的轻度增加与维持葡萄糖可用性的糖异生基因正常升高一致。然而，在肝脏胰岛素抵抗（HIR）中，肥胖诱导的肝脏CYP17A1异常上调导致17-OHP过量产生，后者作为GR的内源性配体，激活GR信号，促进肝脏糖异生，加剧胰岛素抵抗和高血糖。RNA干扰介导的肝脏Cyp17a1耗竭可降低肥胖糖尿病小鼠的循环葡萄糖和胰岛素水平，改善葡萄糖和胰岛素耐受性，增强胰岛素信号，减少肝脏脂质积累。肝脏CYP17A1过表达升高血糖水平，加重糖耐量异常，降低胰岛素敏感性，并增强肝脏糖异生。外源性17-OHP给药可诱导类似代谢紊乱，且不改变体重或食物摄入。当肝脏GR被敲低时，17-OHP诱导的代谢紊乱被消除，确立GR为CYP17A1影响葡萄糖稳态的关键效应器。这建立了肝脏中新型CYP17A1–17-OHP–GR轴，将营养过剩、类固醇中间体和代谢功能障碍联系起来。
5.3 外周胰岛素抵抗与CYP17A1介导的内分泌-代谢串扰
CYP17A1活性失调可能影响外周胰岛素敏感性。在CRISPR-Cas9 Cyp17a1基因敲除大鼠模型中，Cyp17a1缺失在肥胖发展过程中仍保持全身胰岛素敏感性，胰岛素耐量测试显示胰岛素信号完整，循环胰岛素维持生理水平。机制上，这种保护归因于脂肪组织重塑，有利于皮下脂肪积累而非内脏脂肪储库。然而，在12月龄Cyp17a1基因敲除小鼠中，出现中心性肥胖、内脏脂肪增加、肝脂肪变性和代谢综合征特征，伴有醛固酮和皮质酮升高、性类固醇（DHEA、DHEAS、雌二醇）减少、高胰岛素血症和抵抗素升高。醛固酮过量激活胰岛素敏感组织中的盐皮质激素受体（MR），诱导氧化应激、炎症和胰岛素信号受损。值得注意的是，CYP17A1高活性状态（如PMOS）表现出骨骼肌和脂肪组织严重胰岛素抵抗，17-OHP水平与胰岛素抵抗严重程度直接相关。此外，高胰岛素血症可增强ACTH驱动的肾上腺类固醇生成，优先放大17α-羟化酶活性同时减弱17,20-裂解酶功能，形成外周胰岛素抵抗→代偿性高胰岛素血症→CYP17A1活性增强→胰岛素抵抗促进性类固醇产生增加→外周胰岛素抵抗加剧的恶性循环。
5.4 CYP17A1介导的类固醇信号在脂肪组织功能障碍和糖尿病中的作用
脂肪组织是CYP17A1衍生类固醇中间体影响代谢表型的直接界面。啮齿动物研究表明，内脏和皮下脂肪储库均表达Cyp17a1及全套类固醇生成酶，肥胖与这些酶的协调上调相关，提示脂肪组织参与全身类固醇环境。在年轻Cyp17a1基因敲除大鼠中，脂肪量增加主要局限于皮下储库，胰岛素敏感性保持完整。相比之下，老年基因敲除小鼠表现出全面代谢综合征表型，包括中心性肥胖、内脏脂肪扩张、脂肪肝、高胰岛素血症和胰岛素抵抗，伴随糖皮质激素过量及性类固醇耗竭。脂肪组织表达GR，对局部类固醇环境高度敏感。在营养过剩条件下，若CYP17A1在脂肪细胞内局部产生17-OHP，可激活GR并模拟慢性皮质醇暴露效应，导致“类库欣”脂肪分布。11β-HSD1相关研究支持这种“局部放大”模型。CYP17A1–17-OHP轴将肾上腺前体通量与脂肪组织破坏性重塑联系起来，肝脏驱动高血糖，脂肪组织驱动全身炎症和中心性肥胖。
6. CYP17A1参与不同的代谢通路
6.1 经典类固醇生成通路与Δ4和Δ5通路
类固醇生成通路是复杂的相互连接的代谢网络，主要在肾上腺和性腺中进行。主要产物包括盐皮质激素（如醛固酮）、糖皮质激素（如皮质醇）和性类固醇（如睾酮和雌二醇）。CYP17A1与其他酶一起在类固醇生成调控中发挥重要作用。胆固醇经StAR转运至线粒体，由CYP11A1转化为孕烯醇酮，后者可进入Δ4通路（转化为孕酮）或Δ5通路（转化为17-OHPreg）。
6.1.1 CYP17A1在盐皮质激素合成中的作用
盐皮质激素主要在球状带产生，该层不表达CYP17A1而富含HSD3B2，因此孕烯醇酮被转化为孕酮而非17-OHPreg，随后经多步酶促反应最终生成醛固酮。
6.1.2 CYP17A1在糖皮质激素合成中的作用
糖皮质激素主要在束状带产生，该层富含CYP17A1和HSD3B2。ACTH通过MC2R受体激活cAMP/PKA信号级联，刺激CYP17A1表达。由于CYP17A1的存在，孕烯醇酮被17α-羟化为17-OHPreg，再经HSD3B2转化为17-OHP，后者经CYP21A2转化为11-脱氧皮质醇，最终由CYP11B1转化为皮质醇。束状带中CYB5稀缺限制了17,20-裂解酶活性。
6.1.3 CYP17A1在性类固醇合成中的作用
在性类固醇生成中，LH通过cAMP/PKA信号激活网状带和性腺中的类固醇生成，该区域HSD3B2低表达而CYB5丰富。CYP17A1的17,20-裂解酶活性将17-OHPreg转化为DHEA，后者最终转化为睾酮和DHT。在睾丸中还发现不依赖DHEA或睾酮的DHT生成旁路通路，涉及5αRed1、AKR1C2/4、CYP17A1和HSD17B3/5等多步酶促反应。
6.2 cAMP/PKA和PI3K/Akt在CYP17A1表达中的作用
cAMP/PKA通路可由LH或ACTH激活，分别通过LHCGR和MC2R受体，促进StAR转录和类固醇生成基因表达。PI3K/Akt通路中，胰岛素结合胰岛素受体（IR）激活IRS蛋白，进而激活PI3K，促进PIP2磷酸化为PIP3，激活Akt。Akt促进StAR转录并磷酸化SF-1，可能参与CYP17A1的激活和表达。
6.3 肝脏CYP17A1禁食轴
在进食状态下，胰岛素通过Akt信号通路磷酸化FOXO1，抑制其转录活性，从而抑制糖异生基因表达。在禁食状态下，胰高血糖素分泌增加，激活肝脏糖原分解和糖异生。CYP17A1增加可升高17-OHP，后者激活GR，可能参与糖异生调控。
7. CYP17A1与糖尿病/代谢治疗疗效
7.1 CYP17A1抑制剂在靶向代谢疾病中的作用
截至2026年，类固醇配体阿比特龙（abiraterone）是唯一获批临床使用的CYP17A1抑制剂。其通过类固醇样核心骨架占据酶的类固醇结合口袋，C17位3-吡啶基的sp2杂化氮原子直接配位血红素铁，阻断氧活化。阿比特龙可显著抑制雄激素和皮质醇合成，但因其非选择性抑制羟化酶和裂解酶活性，导致代偿性ACTH升高和盐皮质激素过量，产生高血压、低钾血症和液体潴留。同时抑制17,20-裂解酶会降低DHEA/雄烯二酮生成，进而降低睾酮和雌激素，与代谢综合征、肥胖和T2DM发展相关。为克服这些局限，已开发出更选择性的CYP17A1抑制剂，包括非甾体吡啶基烷基金刚烷羧酸酯、苯并噻吩核心抑制剂、Seviteronel（VT-464）和Orteronel（TAK-700），这些抑制剂优先抑制裂解酶活性而保留羟化酶功能。Galeterone是甾体类替代药物，已通过I期和II期临床试验，选择性抑制17,20-裂解酶活性，无盐皮质激素过量或糖皮质激素缺乏副作用，无需伴随糖皮质激素补充。
7.2 糖皮质激素受体靶向治疗
17-OHP可激活肝脏GR信号，促进GR核活性并诱导GR依赖性转录程序，上调糖异生基因，增加肝脏葡萄糖产生并加重胰岛素抵抗。GR阻断剂米非司酮（mifepristone）可抑制17-OHP驱动的GR靶基因诱导，并减轻17-OHP诱导的高血糖和胰岛素抵抗。GR拮抗剂在临床前模型中可逆转17-OHP诱导的糖异生基因表达和代谢功能障碍。靶向上游CYP17A1活性和下游GR信号可能提供互补的代谢益处。
7.3 基于CYP17A1变异的精准医学
CYP17A1多态性rs17115149（C>T）和rs12413409（G>A）与T2DM风险和血糖性状显著相关，rs1004467与糖尿病患者动脉僵硬度增加相关。在库欣综合征患者中，rs6163多态性显著改变类固醇生成抑制剂（酮康唑和/或美替拉酮）的治疗反应。CC基因型个体实现尿游离皮质醇正常化的可能性是AA/AC携带者的近四倍，且达到正常皮质醇血症所需治疗时间更短。
7.4 新兴小分子CYP17A1调节剂
姜黄素类化合物可浓度依赖性抑制人肾上腺NCI-H295R细胞中CYP17A1的17α-羟化酶和17,20-裂解酶活性。绿茶儿茶素和红茶茶黄素也被鉴定为CYP17A1活性天然抑制剂，含没食子酸酯的多酚可有效抑制C17,20-裂解酶活性。二氢丹参酮I是从丹参中提取的选择性CYP17A1 17,20-裂解酶抑制剂，可保留羟化酶活性。计算机模拟分析发现6-(1,1-二甲基烯丙基)染料木素、4-羟基他莫昔芬（4-OHT）类似物13和异黄酮为CYP17A1抑制的候选化合物，但需进一步研究确认其抑制活性、选择性和药代动力学。
8. 结论与未来展望
CYP17A1已成为代谢紊乱的潜在治疗靶点，通过类固醇生物合成、葡萄糖稳态、脂肪功能障碍和血压调控发挥作用。在肥胖和代谢应激状态下，CYP17A1异常表达可促进17-OHP等类固醇中间体过量产生，增强GR信号，增加肝脏糖异生并加重胰岛素抵抗。CYP17A1活性改变还可导致脂肪组织功能障碍、内脏脂肪积累和高血压。遗传研究支持CYP17A1在代谢疾病中的临床相关性，但其许多发现来自临床前或小鼠研究，直接的人类数据仍有限。治疗靶向CYP17A1较为复杂，完全抑制该酶可能破坏皮质醇和性类固醇合成并引发不良内分泌效应。更精确的策略可能涉及识别CYP17A1的上游调节因子和下游效应器，而非完全依赖酶抑制。未来需进一步研究CYP17A1的组织特异性作用、遗传变异的功能意义及其活性调节的长期代谢后果。
