《International Journal of Molecular Sciences》：Circulating microRNAs Associated with Insulin Resistance in South Asian and European Adults with Type 2 Diabetes (T2D): A Systematic Review and Mapping of Ethnic Patterns
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2型糖尿病（T2D）是一场影响5.89亿成人的全球危机，南亚人群尤其脆弱，较欧洲人群更早、在更低的体质指数（BMI）水平发生T2D。以稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）测量的胰岛素抵抗是T2D发病机制的核心。循环微小RNA（microRNAs）是稳定
2型糖尿病（T2D）是一场影响5.89亿成人的全球危机，南亚人群尤其脆弱，较欧洲人群更早、在更低的体质指数（BMI）水平发生T2D。以稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）测量的胰岛素抵抗是T2D发病机制的核心。循环微小RNA（microRNAs）是稳定的生物标志物，与胰岛素信号传导相关，但尚无系统综述比较其与南亚和欧洲人群胰岛素抵抗的关联。本研究旨在识别T2D成人中与HOMA-IR相关的microRNAs，并探讨南亚与欧洲人群之间的关联模式是否不同。遵循系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）的系统综述检索了六个数据库（PubMed、Embase、Web of Science、Scopus、bioRxiv、medRxiv）。符合条件的研究报告了T2D成人循环血清/血浆microRNA与HOMA-IR之间的统计学关联。使用改编的基于领域的工具评估偏倚风险。由于方法学差异，进行定性综合。该系统综述在开放科学框架（OSF）注册。共纳入14项研究（9项欧洲、5项南亚），报告了21种microRNA的29个关联，其中12个达到统计学显著性（p < 0.05）。最强发现是，在一个大型欧洲前瞻性队列中，miR-122与log HOMA-IR呈正相关。miR192和miR-194的同向关联提示欧洲人群存在一个肝脏microRNA簇。miR-29家族和miR-192成为跨族裔信号。南亚人群中报告的关联包括miR-128和miR-374a-5p。循环microRNAs与HOMA-IR显示一致的正相关，支持其生物标志物潜力。纳入研究内部无法进行跨族裔比较，揭示的是文献空白而非真实族裔差异。需要多族裔、方法学标准化的研究，优先关注miR-122、miR-192、miR-29家族、miR-128和miR-374a-5p。
1. 引言
2型糖尿病（T2D）是一种慢性、多因素疾病，以胰岛素抵抗和胰岛素缺乏为特征，导致持续性高血糖和进行性代谢功能障碍。T2D约占发达国家全部糖尿病病例的90–95%，在发展中地区比例更高，是全球最主要的糖尿病形式。人口老龄化、城市化、饮食改变和体力活动减少，伴随肥胖和代谢紊乱水平上升，促进了全球糖尿病患病率增加。T2D造成显著全球死亡负担，2024年估计有340万例死亡。全球T2D患病率预计将从2024年的5.89亿增至2050年的8.53亿，增幅约45%，中低收入国家增幅最大，包括南亚大部分地区；南亚糖尿病患病率已从2000–2004年的约11.3%升至2020–2024年的22.3%。南亚人群T2D易感性更高，发病年龄更早、BMI更低，胰岛素抵抗增加、内脏脂肪和中心性脂肪堆积被认为是重要原因。T2D风险受遗传易感性、早期营养暴露和调控胰岛素敏感性的代谢通路复杂交互影响。基因组学和分子生物学进展为T2D发病机制提供了新见解，表观基因组和转录后调控机制受到关注，其中microRNAs（miRNAs）作为有前景的分子调控因子，参与胰岛素信号、糖代谢和胰岛β细胞功能调控。
MicroRNAs：生物学及其在2型糖尿病中的作用
MicroRNAs是一类约22个核苷酸长的小非编码RNA，通过结合mRNA的3′-UTR互补序列，通常在转录后促进翻译抑制或靶转录本降解。miRNAs调控细胞分化、增殖、代谢和稳态等过程；单个miRNA可调控多个靶基因，是复杂生物通路的重要调节因子。miRNA生物发生、细胞释放和靶基因沉默的关键步骤包括核内转录和Drosha-DGCR8加工生成pre-miRNA发夹，经Exportin-5/RanGTP出核，胞质中Dicer切割为成熟约22 nt双链并装载至RISC（Ago2），从而抑制包括胰岛素信号组分（IRS-1、PI3K、PTEN）在内的靶mRNA翻译；成熟miRNAs可经外泌体、Ago2或HDL颗粒释放入循环，获得稳定性并可经RT-qPCR检测为胰岛素抵抗生物标志物。特定miRNA失调可影响胰岛素信号、糖稳态和胰岛β细胞功能，部分miRNAs调控PI3K–AKT通路等胰岛素信号级联组分，另一些影响β细胞发育和胰岛素分泌。循环miRNAs在血液中可检测且足够稳定，受细胞外囊泡、RNA结合蛋白和脂蛋白保护，结合血液采样微创性，使其成为生物标志物研究的优选对象。代谢疾病中，T2D或胰岛素抵抗个体的循环miRNAs与健康对照存在差异，例如miR-21-5p、miR-34a-5p、miR-146a-5p和miR-126-3p在多研究中被一致报道失调；循环miRNA水平改变也与胰岛素抵抗标志物相关，提示其反映T2D相关病理生理变化的潜力。既往研究多在小型队列中考察候选分子，不同人群中循环miRNA失调模式是否一致认识有限。南亚人群在医学和基因组研究中代表性不足，占世界人口约25%，但在基因组研究中不足2%，在miRNA研究中代表性同样有限。族裔间循环miRNA谱差异可能具有直接分子基础：群体特异性遗传变异可影响miRNA序列、表达和靶结合，祖先相关miRNA eQTLs差异提示同一循环miRNA在不同族裔中基础表达可能不同。尚无系统综述比较南亚与欧洲人群中与胰岛素抵抗相关的循环miRNA特征；PROSPERO和Cochrane范围检索未发现既往或进行中的相关综述。本系统综述旨在识别T2D成人中以HOMA-IR测量的胰岛素抵抗相关的循环miRNAs，并探讨南亚与欧洲研究中的关联模式是否不同；次要目标是映射现有跨族裔证据基础，识别当前生物标志物研究规划可能强化的结构性空白，以促进不同族裔T2D诊断和治疗干预。
2. 材料与方法
2.1 研究设计
本系统综述遵循PRISMA 2020指南，识别、严格评价并综合观察性研究证据，这些研究考察南亚和欧洲T2D成人中循环miRNA表达与以HOMA-IR量化的胰岛素抵抗之间的关联。由于所测miRNAs、实验室方法、HOMA-IR处理、调整策略和生物样本类型存在显著临床与方法学异质性，荟萃分析不适用，合并估计难以解释且生物学或统计学价值有限，因此采用定性综合，符合无荟萃分析的综合（SWiM）指南。综述注册于OSF。
2.2 纳入排除标准
纳入排除标准在数据库检索前预先设定，并在标题/摘要和全文筛选阶段一致应用。标准按PICOS框架（人群、干预/暴露、对照、结局、研究设计）构建并录入Covidence。
2.3 检索策略
检索六个电子数据库：PubMed、Embase、Web of Science、Scopus、bioRxiv和medRxiv；纳入预印本服务器以捕获miRNA生物标志物研究的新兴证据。检索时间为2025年12月1日至2026年3月17日。各数据库检索策略独立制定，PubMed和Embase纳入MeSH和Emtree词表及关键词以提高敏感性，Web of Science和Scopus采用主题字段关键词检索，bioRxiv和medRxiv因检索栏字符限制采用基本关键词。策略围绕T2D、胰岛素抵抗/HOMA-IR和循环miRNA三个核心概念，以布尔运算符组合，并在相关处加入南亚和欧洲人群族裔词；同时运行不考虑族裔的检索版本以避免遗漏未在标题/摘要中说明族裔的相关研究。未设日期限制，限制英文。
2.4 选择过程
数据库检索结果导入Covidence去重和筛选。筛选分两阶段：标题和摘要筛选，随后全文评估是否符合预设标准。全文排除原因记录于Covidence，选择过程以PRISMA 2020流程图总结。
2.5 数据收集过程
所有筛选决定最初由主要评价者完成，并由第二评价者审核。正文数据不清时检查补充材料并联系作者获取缺失信息，但未获得额外数据。筛选遵循Covidence中预先录入的标准以减少不一致应用。两位评价者审核14项纳入研究并确认最终纳入、数据提取和质量评价的适当性。数据按综述主要目标相关数据项提取。
2.6 偏倚风险评估方法
未使用标准形式纽卡斯尔–渥太华量表，因其不能充分捕获本综述核心问题，尤其是miRNA测量质量、标准化方法和族裔分类。改编的基于领域的工具参考既有框架：暴露测量标准借鉴QUADAS-2原则，混杂评估借鉴ROBINS-E指南，标准化质量 criteria 借鉴已发表miRNA特异性建议。每个领域评为低、不清楚或高偏倚风险，并在Covidence记录简要理由。因与综述问题直接相关，特别强调混杂和HOMA-IR测量。
2.7 数据综合
发现按族裔和miRNAs分组进行定性综合，以便在森林图中视觉比较。对每个报告的相关系数（Pearson r或Spearman ρ）采用Fisher z变换计算95%置信区间（CIs）：z = ? ln[(1 + r)/(1 ? r)]，SE(z) = 1/√(n ? 3)，再反变换回相关尺度。该近似假设Fisher-z统计量在n > 10时服从正态，所有纳入研究均超过此样本量。四个报告非相关指标（β回归系数、三分位比较或每SD log HOMA-IR的百分比变化）的关联因尺度不同未纳入森林图，但保留在描述性信息中。显著性分类（p < 0.05）遵循纳入研究报告值。
3. 结果
3.1 研究选择
数据库检索识别705条记录。按预定检索标准并在Covidence去重后，564项研究进入标题和摘要筛选，其中494项因明显不符合被排除，70项进入全文审查；随后56项被排除，14项符合全部纳入标准。
3.2 纳入研究特征
纳入研究发表于2014–2024年，共报告两个族裔的29个循环miRNA–HOMA-IR关联。主要设计为横断面病例对照（12/14项），另有一项前瞻性队列研究和一项混合横断面/纵向研究。样本量从30至826名参与者不等，中位样本量约111名。血清和血浆均作为生物样本类型，所有研究均采用PCR方法测量循环miRNAs，但标准化策略差异显著，部分报告不清。所有研究均使用HOMA-IR，但HOMA版本和log转换报告不一致。这些标准化和HOMA-IR处理差异是方法学异质性的重要来源，并在结果解释和局限性中考虑。
3.3 偏倚风险评估
对14项纳入研究的七个领域进行偏倚风险评估。总体5项低偏倚风险、5项不清楚、4项高偏倚风险。混杂是最常出现问题的领域，14项中8项高偏倚风险，原因是未调整BMI、药物使用和心血管疾病等关键混杂因素；这在纳入冠状动脉疾病（CAD）合并T2D参与者而未调整CAD对循环miRNA表达潜在独立效应的研究中尤为重要。多项研究因缺乏miRNA分离程序、储存条件和质量控制信息而在miRNA测量偏倚方面评为高风险。结局测量（HOMA-IR偏倚）在7项研究中评为不清楚/高，反映未报告所用HOMA模型或log转换信息。族裔分类是另一重要局限：仅5项研究明确界定并报告族裔，其余9项从招募国家推断族裔，降低了将发现归因于特定族裔群体的信心，尤其影响跨族裔比较，因为居住国家不一定反映族裔背景。
3.4 miRNA–HOMA-IR关联的定性综合
14项纳入研究共报告29个循环miRNA–HOMA-IR关联，涉及21种不同miRNA。多数关联为正向，即较高循环miRNA表达与较高胰岛素抵抗相关；主要例外是miR-126-3p和miR-221，在合并CAD的研究中显示负向关联。29个关联中12个达到统计学显著性（p < 0.05）。解释时更重视统计学显著、来自方法学较强研究且在多个队列中观察到的关联。采用描述性森林图可视化两个族裔群体的效应量和方向比较；对报告Pearson r或Spearman ρ的25个关联可派生95% CIs进行视觉比较。
3.5 欧洲人群中报告的miRNAs
欧洲证据基础在质量和可靠性上不一。最强发现是Willeit等报告的miR-122，其采用前瞻性设计、较大样本、log HOMA-IR、协变量调整，并且是本综述唯一报告CIs的研究，因此是最具方法学说服力的关联。Jaeger等报告的miR-192和miR-194发现看似合理，但分析未调整且HOMA-IR处理不清，权重较低。Wang等报告了单一欧洲研究中数量最多的关联，但为合并队列的未调整相关，部分未达显著。?imonien?等的miR-107作为低偏倚风险研究的正向发现值得注意，但相关方法报告不清。乌克兰CAD队列中miR-126-3p和miR-221的负向关联应谨慎解释，均为高偏倚风险、未调整CAD及相关治疗混杂，且两对研究似乎使用相同或重叠队列而非独立样本。
3.6 南亚人群中报告的miRNAs
南亚证据中，Prabu等的研究解释权重最高，是唯一总体低偏倚风险的南亚研究，明确使用HOMA1、经验证的spike-in标准化和特征明确的人群队列。Prabu等报告了miR-374a-5p的详细南亚统计结果，未调整和性别调整回归模型β系数相似，但高混杂风险评级降低信心。Sucharita等的miR-30d和Prabu等的miR-128发现方法学较合理，但均未重复。Purohit等的hsa-miR-330-3p结果应视为暂定，因样本仅30名、方法学报告有限且多领域高偏倚风险。Pokharel等的研究仍有价值，尤其是唯一尼泊尔研究及miR-192和miR-29家族唯一跨族裔重叠来源，但其相关系数仅能从热图近似获得，样本量46限制信心，应谨慎解释。
3.7 跨族裔比较与模式
本综述无法直接进行miRNA–HOMA-IR关联的跨族裔比较，因为无单一研究在同一设计中报告南亚和欧洲参与者的关联数据。比较只能在跨研究层面进行并应谨慎解释。尽管如此，有三项主要描述性观察值得记录。第一，miR-192在独立欧洲研究和独立南亚研究中均与HOMA-IR显著正相关，是文献中唯一在两个人群中均被研究的miRNA。第二，miR-29家族部分成员也显示跨地区正向关联：欧洲Wang等队列的miR-29b和南亚Pokharel等队列的miR-29a；虽为不同家族成员而非同一miRNA，但共同正向方向值得注意。第三，miR-126-3p在欧洲两项研究中显示负向关联，但未在南亚研究中考察。大多数miRNAs仅在一个族裔人群中研究，例如miR-122仅在欧洲队列报告，miR-374a-5p仅在南亚队列报告；因此跨族裔重叠缺乏可能反映研究缺乏而非证据缺失。
4. 讨论
本系统综述旨在识别T2D成人中与HOMA-IR测量的胰岛素抵抗相关的循环miRNAs，并探讨南亚与欧洲人群关联模式是否相似或不同。14项纳入研究共报告29个miRNA–HOMA-IR关联，其中12个达统计学显著（p < 0.05），除4个外均为正向。总体分析支持循环miRNAs在已发表文献中与HOMA-IR呈一致关联，主要方向为正向，这与既往T2D循环miRNA失调综述及机制证据一致，后者显示部分所识别miRNAs调控胰岛素信号级联关键节点，包括PI3K–AKT通路组分和IRS蛋白。然而，跨族裔数据缺失反映miRNA生物标志物文献的结构性空白：无研究直接比较南亚与欧洲人群循环miRNA–HOMA-IR关联，跨研究比较受设计和方学法差异限制。因此观察到的模式是假设生成性而非结论性；最可辩护的结论是文献揭示跨族裔miRNA研究存在显著空白，而非关于族裔差异的确定性证据。
4.1 欧洲人群中报告的关联：miR-122、miR-192和miR-194与“肝脏miRNA簇”
miR-122、miR-192和miR-194可能共同代表一个推定的肝脏代谢miRNA特征：三个肝脏富集、共调控分子在独立欧洲队列中与HOMA-IR呈正向关联。最强证据来自Willeit等，其在Bruneck队列报告循环miR-122与log HOMA-IR正相关；鉴于低偏倚风险和适当协变量调整，该发现权重较大。miR-122约占肝脏miRNA含量的70%，调控脂质代谢包括脂肪酸氧化和胆固醇生物合成；循环miR-122在肝细胞应激和NAFLD中升高，并与脂肪变性严重程度相关，提示其与HOMA-IR的关系可能反映肝脏脂质过载而非直接因果作用。Jaeger等在奥地利/英国队列报告HOMA-IR与miR-192和miR-194均显著正相关；这些miRNAs共编码于染色体11q13.1，在肝脏和肠上皮高表达，其一致上调符合肝脏代谢应激时共享转录控制。一个初步假设是NAFLD相关肝细胞功能障碍驱动miR-122释放，同时激活miR-192/194簇，汇聚于IRS-1抑制和PI3K–AKT信号受损，从而增加HOMA-IR。尽管这一推定肝脏特征可能比单个miRNA提供更高生物标志物特异性，但Jaeger等发现因分析未调整且未报告CIs应谨慎解释；验证此早期假设需在更大且族裔明确人群中研究。
4.2 南亚人群中报告的关联
Prabu等在特征明确的印度队列报告循环miR-128与HOMA-IR显著正Pearson相关（r = 0.183，p = 0.021）。miR-128被报道靶向SIRT1，后者通过IRS-1和FOXO转录因子调控胰岛素敏感性；因此miR-128升高可能通过抑制SIRT1促进胰岛素抵抗，但尚未在南亚人群循环miRNA研究中直接证明。Prabu等提供了统计信息最丰富的南亚结果，报告循环miR-374a-5p与HOMA-IR在未调整（β = 0.109，p = 0.013）和性别调整（β = 0.108，p = 0.015）模型中均正相关；然而miR-374a-5p在胰岛素抵抗中目前表征不足。Sucharita等的循环miR-30d发现也与南亚相关；miR-30d与脂质介导的细胞应激和脂毒性条件下胰岛β细胞功能相关。南亚人群即使在较低BMI也特征性表现出更多内脏和异位脂肪沉积，促游离脂肪酸通量和代谢组织细胞内脂质蓄积，这可能影响miR-30d表达及其与胰岛素抵抗的关系，但证据因样本量有限和缺乏重复而仍属推测。Purohit等报告的hsa-miR-330-3p关联虽统计学显著（ρ = 0.498，p = 0.005），但鉴于样本量很小、方法学记录差且多领域高偏倚风险，应视为高度暂定。
4.3 跨族裔信号：miR-29家族
本综述识别的最合理跨族裔信号涉及miR-29家族。Wang等在瑞典队列报告欧洲证据中最强个体Spearman相关miR-29b（ρ = 0.42，p = 0.0003），Pokharel等在尼泊尔队列报告miR-29a显著正相关（ρ ≈ 0.3，p < 0.05）。miR-29a和miR-29b与miR-29c同属miR-29家族，由两个基因组簇编码；三者共享相同种子序列（AGCACC），预测调控重叠靶基因集。证据提示miR-29家族与胰岛素抵抗机制相关：该家族成员可靶向IRS-1，即PI3K–AKT胰岛素信号通路的核心衔接蛋白，其过表达与脂肪细胞胰岛素刺激葡萄糖摄取受损及肝细胞胰岛素作用减弱相关。因此HOMA-IR较高时循环miR-29升高符合以下模型：miR-29表达增加抑制IRS-1、破坏下游PI3K–AKT信号并降低细胞胰岛素敏感性。该现象反映真实跨族裔一致性还是偶然汇聚，现有数据无法解决。两项研究不仅考察的miR-29亚型不同，方法学也不同；Pokharel等系数来自热图而非列表数据，未确认精确值。因此miR-29a与miR-29b比较限制直接跨族裔推断，尽管共享种子序列支持相似功能效应的生物学合理性，但不能替代跨族裔直接经验证据。miR-29家族发现最好描述为假设生成性跨族裔信号，需未来直接研究。
4.4 负向关联：miR-126-3p和miR-221
Serik等报告miR-126-3p和miR-221与HOMA-IR负相关。四个研究人群均同时患CAD和T2D；每项总体高偏倚风险，均未调整CAD独立效应，且两对研究似乎使用相同或高度重叠队列而非独立样本，不能视为独立重复。负向方向并非 inherently 生物学不可信。miR-126-3p主要在内皮细胞表达，参与血管完整性和血管生成信号；在晚期心血管疾病中，循环miR-126-3p可能因持续内皮摄取和修复而降低，因此CAD队列中胰岛素抵抗较高者水平较低可能反映心血管疾病负担而非胰岛素抵抗本身。miR-221也参与血管平滑肌细胞生物学和内皮功能，其在这些队列中与HOMA-IR负相关同样难以与CAD严重程度、药物使用及CAD与胰岛素抵抗双向关系分离。未调整这些混杂时，关联不能特异性归因于胰岛素抵抗；这些发现因此视为探索性，未纳入主要综合结论。
4.5 本综述与原始文献的局限性
本综述局限之一是初筛由单名评价者完成而非独立双筛，因此不能完全排除选择偏倚及无意排除或纳入研究，也无法正式评估评价者间一致性；但Covidence中预设纳入标准和OSF前瞻性注册用于标准化决策并提高选择过程透明度。研究特异性问题也存在：Pokharel等精确相关系数不可得，只能从热图色阶近似，带来不精确性；四项乌克兰研究似乎存在显著队列重叠，仅凭出版物无法确认，可能导致CAD-T2D人群在综合中过度代表。原始文献若干反复出现的弱点限制信心。最重要的是协变量调整罕见：29个关联中仅3个报告对BMI和药物等关键因素进行调整，使许多关联易受混杂影响。HOMA-IR报告不一致，仅6项研究明确说明使用HOMA1，仅3项确认log转换；29个关联中仅1个报告CIs，限制证据基础不确定性的直接视觉比较。为部分解决，采用Fisher z变换为绘制的关联派生95% CIs；该方法最初用于Pearson r，但常规用于Spearman ρ。部分南亚研究样本量小（n = 30–46）产生宽区间，应谨慎解释；派生CIs提供指示性不确定性范围而非确定性统计推断。miRNA实验室测量和标准化方法差异引入进一步技术异质性，解释结果时需仔细考虑。9项研究未明确报告族裔，因此从招募国家推断，带来人群误分类可能，因为居住国家不一定反映族裔背景；跨族裔比较有效性应谨慎解释，部分观察差异可能反映人群归类不准确而非真实族裔变异。跨族裔发现也应谨慎：尽管部分miRNAs在南亚人群中似乎关联更强，许多观察来自少量样本量较小的研究；族裔未一致报告，有时需从招募国家推断，许多国家内部族裔异质性可能导致研究人群误分类。因此南亚与欧洲队列间表观差异可能部分反映研究报告和人群归类局限而非真实生物学变异；观察到的族裔模式最好视为假设生成性，需在族裔报告一致、方法学标准化的更大特征明确队列中确认。此外中位样本量约111，低于生物标志物相关研究常认为理想水平，增加估计不稳定和偶然发现风险。
4.6 临床意义
尽管有上述局限，循环miRNA–HOMA-IR关联以正向为主，为循环miRNAs作为胰岛素抵抗微创生物标志物提供初步支持。其在生物体液中稳定、可通过常规血液采样获取并与RT-qPCR平台兼容，支持用于代谢风险评估的可行性；但需谨慎，因为循环中miRNA丰度高并不一定意味着特定细胞、组织或疾病状态下其表达也升高。族裔特异性miRNA生物标志物特征潜力对南亚人群尤其相关。传统代谢风险算法，包括基于BMI阈值和标准血糖参数的算法，对识别南亚人T2D风险敏感性较低；经族裔校准的循环miRNA特征可能通过捕获标准人体测量或血糖指标未反映的代谢风险分子特征，补充现有风险分层工具。南亚队列中miR-374a-5p和miR-128与HOMA-IR的关联初步提示此类族裔独特分子谱可能存在，但证据目前不足以支持临床转化；临床应用前需在大型、族裔分层队列中验证。
4.7 未来研究方向与更广泛意义
本综述的主要研究优先事项是设计有足够效能、前瞻性、多族裔研究，在同一设计中纳入南亚和欧洲参与者，以按族裔直接比较循环miRNA–HOMA-IR关联。这些研究应基于当前证据预设候选miRNAs，包括miR-122、miR-192、miR-29家族、miR-374a-5p和miR-128，并应有足够效能检测族裔×miRNA交互效应而非仅主效应。方法学标准化同样重要：更一致的HOMA-IR报告，包括明确说明模型版本（HOMA1或HOMA2）、log转换和至少对年龄、性别、BMI和药物使用的协变量调整，将减少目前限制跨研究比较的异质性。标准化normalisation方案，例如spike-in对照联合经GeNorm或NormFinder算法验证的内源性参考miRNAs，也将提高技术可重复性和实验室间可比性。三个重复优先事项：第一，在直接比较的多族裔设计中检验独立南亚和欧洲研究报告的miR-192与HOMA-IR正向关联；第二，在两个族裔群体中考察miR-29家族，确定同一成员是否显示一致正向关联及其反映共享或不同通路；第三，在前瞻性多族裔研究中验证肝脏代谢miRNA特征（miR-122、miR-192、miR-194）作为协调 panel。理想设计可从UK Biobank等成熟队列招募匹配的南亚和欧洲参与者，测量三种miRNAs并以MRI衍生质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）作为肝脂肪变性金标准，直接检验三种miRNAs是否跨族裔与肝脂肪共变，以及该特征是在欧洲人群中相关还是可推广至肝脂肪分布表型不同的南亚人群。为最终确定这些判断并证明未来研究miRNA候选优先级，采用GRADE适应性证据确定性评估本综述识别的五个优先靶点。本综述识别的碎片化文献不仅反映科学不确定性，也反映南亚人群在生物医学研究中结构性代表性不足。南亚人约占全球人口25%，但在遗传和基因组研究中参与者不足2%；miRNA生物标志物文献出现类似失衡，尽管南亚T2D负担更重，仅识别5项南亚研究对9项欧洲研究。若循环miRNA生物标志物主要在歐洲队列开发和验证，应用于南亚患者时可能表现不佳或不公平，而南亚患者尤其需要更早、更敏感的风险检测；未来生物标志物开发规划应明确解决这一转化风险。相关担忧是标准化策略、参考基因 panel 和人群水平miRNA表达数据主要在歐洲祖先研究中建立，其对南亚样本适用性存疑；由于miRNA基因序列和调控区群体特异性遗传变异可影响miRNA表达，未来研究应在各族裔队列内验证标准化方法，而非假设跨族裔可转移。最后，未来研究应从观察性生物标志物研究转向解释miRNA–胰岛素抵抗关联为何可能跨族裔不同的机制研究；在多族裔队列中整合循环miRNA谱与内脏肥胖、异位脂肪沉积和miRNA调控位点遗传变异，将有助于解构生物学、环境和测量的贡献，使领域从仅描述族裔差异转向解释差异。
5. 结论
本综述是首个专门考察并比较南亚与欧洲研究人群中与HOMA-IR测量的胰岛素抵抗相关的循环miRNA特征的系统综述。14项纳入研究和29个报告关联中，循环miRNAs与HOMA-IR主要呈正向关联。最稳健的单项发现是Bruneck前瞻性队列中循环miR-122与log HOMA-IR正相关，符合miR-122作为肝脏代谢生物标志物的已知作用。独立欧洲队列中miR-192和miR-194的同向关联进一步提示一个可能与歐洲人群胰岛素抵抗相关的推定肝脏miRNA簇，但仍需适当调整分析重复。miR-192和miR-29家族是本综述识别的最合理跨族裔信号，但无法进行研究内直接族裔比较，且大多数miRNAs仅在一个族裔人群中研究；这反映文献显著空白而非miRNA–HOMA-IR关联真实族裔差异的证据。发现的临床和科学意义强调需要多族裔、有足够效能且方法学标准化的研究。本综述提供了映射证据基础并强调未来跨族裔研究的优先靶点，尤其是miR-122、miR-192、miR-29家族、miR-128和miR-374a-5p。
