双酚A通过多条炎症通路促进1型子宫内膜癌分子亚型形成

《Biomolecules》：Bisphenol A Promotes Molecular Subtypes of Type 1 Endometrial Cancer Through Several Inflammatory Pathways

　　

双酚A（Bisphenol A, BPA）广泛存在于现代环境中，已知该暴露可引发众多健康问题，包括癌症。由于BPA在结构上与天然雌二醇-17β（Estradiol-17β）相似，其作为异雌激素（xenoestrogen）过度刺激雌激素受体（estrogen receptors, ERs）。此举触发多条通路，主要经由炎症反应，可能导致癌症进展。对于激素敏感性癌症如1型子宫内膜癌（type 1 endometrial cancer, EC），此点尤为确切。本文考察了被引述最常见的涉及炎症导致癌症干细胞（cancer stem cells, CSCs）形成、维持及侵袭性的通路，其中炎症与BPA暴露相关联。其他BPA可能参与诱变（mutagenesis）的通路亦被考察。研究结果及各通路的详细讨论予以呈现，并附澄清性表格。慢性BPA暴露影响癌症干细胞的形成与维持，导致1型子宫内膜癌，但仍存在一些有待解决的证据缺口。活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）的形成是关键步骤，直接损伤DNA，引起癌基因形成，使校对基因失活，并触发肿瘤发生（tumorigenesis）。本文讨论了与子宫内膜癌形成和进展相关的已知关键通路，以及BPA可能触发该过程的机制。

本文围绕双酚A（Bisphenol A, BPA）作为内分泌干扰化合物（endocrine-disrupting compound, EDC）通过炎症相关通路促进1型子宫内膜癌（type 1 endometrial cancer, EC）的分子机制展开综述。文章首先在引言部分界定了BPA的暴露来源与理化特性，指出其作为环氧树脂和聚碳酸酯塑料单体广泛用于食品饮料容器内衬、婴儿奶瓶、牙科修复材料及热敏纸等消费品，尽管欧盟已于2024年底禁止其用于食品接触材料，但全球范围内尿液和血液样本中仍普遍检出BPA。BPA因与雌二醇-17β（Estradiol-17β）结构相似，可与膜结合雌激素受体（estrogen receptors, ERs）及核受体结合，在纳克浓度水平即产生显著内分泌干扰效应，理论上还可干扰甲状腺激素受体、雄激素受体等其他内分泌信号通路。引言随后系统梳理了子宫内膜癌的分类体系，明确本文聚焦于激素依赖性的1型EC（约占全部EC病例的80%–90%），并与非激素依赖性的2型EC进行对比，指出尽管1型EC通常生长较慢、预后较好，但分期比类型更为关键，缓慢生长的1型EC可能长期未被发现而悄然转移，其危险性不亚于2型EC。在传统组织学分型（包括1级和2级子宫内膜样腺癌、黏液性腺癌及伴鳞状分化的腺癌等）的基础上，文章重点介绍了癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）提出的四种分子分型：DNA聚合酶ε（DNA polymerase epsilon, POLE）突变型、错配修复缺陷型（Mismatch repair-deficient, MMRd，又称微卫星不稳定型）、无特定分子谱型（No specific molecular profile, NSMP，又称拷贝数低型）及P53异常型（又称拷贝数高型/浆液样型）。其中NSMP和MMRd在1型EC中最为常见，POLE突变型虽呈超突变特征但预后最佳，P53异常型最为少见却侵袭性最强、死亡率最高。文章提出，鉴于1型EC在定义上属于激素敏感性肿瘤且BPA是确证强效的EDC，可合理推断BPA在1型EC各分子亚型（包括较罕见亚型）中均发挥作用。引言末尾概述了全文的分析框架：BPA过度刺激子宫内膜ERs引发炎症，进而激活多条生化通路，导致癌症干细胞（cancer stem cells, CSCs）形成及细胞黏附下降；文中对CSCs概念作出澄清，指出体细胞中原癌基因突变可获得传统干细胞样特征（未分化与自我更新能力），因此本文将恶性癌细胞统称为CSCs；同时提出炎症相关的其他通路可改变肿瘤微环境以维持新形成的CSCs，而氧化应激与活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）形成可导致DNA损伤、癌基因形成及表观遗传修饰，使EC肿瘤细胞逃避免疫监视，且ROS与炎症之间形成正反馈环路；此外还将探讨氧化应激和DNA损伤所致突变型P53的作用。

第二部分"激素受双酚影响的机制"阐明BPA与其他双酚类物质模拟雌激素的结构基础。雌二醇-17β是体内按需产生的强效天然雌激素，而慢性BPA暴露下ERs持续结合BPA并被持续激活。BPA与雌二醇-17β相似的化学骨架使其能够干扰机体天然雌激素活性；与其他环境EDCs（如邻苯二甲酸酯、某些农药、阻燃剂和重金属）相比，双酚类物质对ERs具有更强的结合亲和力，因而具有更强的激素干扰效应，其中BPA因与雌二醇-17β的结构相似性而最具致病性。该部分以图示呈现了BPA与雌二醇-17β的化学结构。

第三部分"近期研究考察慢性BPA暴露与1型EC的关系"引述多项研究证据。2025年波兰一项纳入84例女性患者的临床研究显示，乳腺癌患者血清BPA水平约升高200%，而EC患者血清BPA水平升高近400%；同一研究的问卷调查发现，BPA水平升高的女性倾向于摄入更多接触BPA类塑料的食物，孟加拉国女性乳腺癌患者的研究亦呈现类似模式。在分子层面，慢性BPA暴露导致ERs过度刺激，触发下文所述多条通路，受累ER+细胞均为衬覆子宫内膜的上皮细胞。在患者血清和/或尿液中所见的BPA浓度下，相关通路包括经环氧化酶-2（cyclo-oxygenase-2, COX2）通路激活癌症干细胞、降低细胞黏附而促进CSCs形成、生成ROS并降低过氧化氢酶（catalase, CAT）和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）酶活性而形成正反馈环路，以及p53抑癌基因转录活性改变等。几乎所有考察的通路均始于炎症，炎症常产生ROS，进而激活级联酶促反应导致EC形成。

3.1小节"COX-2通路经细胞黏附下降激活癌症干细胞"指出，COX-2通路在1型EC中维持并激活CSCs，不仅促进肿瘤侵袭性，还可能参与治疗耐药，未来治疗思路之一是使用非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）阻断该通路。COX-2酶催化花生四烯酸转化为前列腺素，后者在炎症及细胞增殖中起重要作用；COX-2通路激活的CSCs为可自我更新、多向分化并最终形成腺癌的肿瘤细胞群，一般认为CSCs导致多种癌症（不仅限于EC）的肿瘤起始、进展、转移及常规治疗耐药。临床上前列腺素水平升高与预后不良和生存期缩短相关。COX-2通路可能通过改变肿瘤微环境发挥作用：炎症增强使COX2表达上调，前列腺素生成增加，其中主要的前列腺素E2（prostaglandin E2, PGE2）可促进CSCs抗凋亡与自我更新，并激活PI3K/Akt、Wnt/β-catenin和STAT3等参与干细胞调控的信号通路。上述通路可触发上皮–间充质转化（epithelial–mesenchymal transition, EMT），使上皮细胞获得更强运动能力和侵袭性，导致晚期EC转移——这正是1型EC可与2型EC同样危险的原因。COX-2通路还可形成CSCs龛以支持其存活并屏蔽免疫系统。BPA刺激COX-2通路的途径包括：BPA反复被证实引起炎症，炎症可增加COX-2表达，进而增加以PGE2为主的前列腺素生成，提高EC发生风险， weakened cell adhesion导致转移性1型EC；BPA的雌激素活性可进一步调节COX-2通路；即使在非转移性1型EC中，COX-2通路亦参与CSCs的形成、增殖与维持。文章同时指出，慢性ERs过度刺激引发炎症的确切机制尚不清楚，哪些炎症细胞因子参与其中是后续研究方向；此外，炎症所致氧化应激及BPA引起的表观遗传修饰（如DNA甲基化失控和组蛋白修饰）也可能上调COX-2通路。

3.2小节"经活性氧（ROS）与表观遗传改变的癌症干细胞激活"论述BPA所致ERs慢性过度刺激启动炎症反应，炎症经多条机制通路引起氧化应激和ROS形成；炎症既可单独上调COX-2通路，炎症反应产生的ROS也可直接损伤DNA导致癌基因形成，从而产生CSCs。ROS（旧称"自由基"）指任何含氧且可经氧化还原反应夺取电子的物种，可 overwhelming细胞抗氧化防御，造成氧化应激并影响脂质、蛋白质和核酸等生物分子：ROS可引起脂质过氧化，通过羟自由基和过氧自由基破坏细胞膜完整性，并从脂质生成丙二醛（malondialdehyde, MDA）和4-羟基壬烯醛（4-hydroxynonenal, 4-HNE）等致突变醛类；ROS还可直接与嘧啶、嘌呤碱基或DNA糖-磷酸骨架反应，频繁造成单链和双链断裂及碱基修饰，导致肿瘤发生，其中最常见的是P53突变（见3.4节）。此外，BPA可能引起表观遗传效应，最常见的转录后修饰涉及DNA甲基化和组蛋白修饰；DNA复制后经校对并在每个CG二聚体的半胱氨酸残基上甲基化，是DNA被精确复制的分子证据，而BPA影响下DNA未被准确复制却被表观遗传甲基化，可使严重突变通过校对阶段，导致四种EC分子亚型中的几乎所有突变随每次细胞分裂被复制，并使癌组织逃避免疫系统监视。

3.3小节"SOD与CAT降低激活癌症干细胞"阐明SOD和CAT是降低细胞内ROS水平的重要酶：SOD将极具破坏性的超氧阴离子自由基（O₂^?）转化为反应性较低的过氧化氢（H₂O₂）和氧（O₂），CAT继而将H₂O₂降解为水（H₂O）和氧（O₂），对防止ROS蓄积至关重要。SOD和CAT活性降低将增加ROS水平，导致炎症和氧化应激，触发上述CSCs；同时炎症也可直接增加ROS，形成正反馈环路，使细胞和DNA损伤不断累积。BPA还可能通过干扰线粒体功能增加ROS：电子传递链（electron transport chain, ETC）受损导致电子泄漏增加、ROS生成增多，线粒体功能障碍还会减少SOD2（SOD的线粒体型）及其他抗氧化剂的合成。SOD和CAT降低所致过量ROS还可激活核因子κB（Nuclear factor kappa B, NF-κB）、缺氧诱导因子1α（Hypoxia-inducible factor 1-alpha, HIF-1α）和Wnt/β-catenin等促进CSCs的通路：NF-κB作为免疫和炎症反应的主调控因子可进入前述COX2通路；HIF-1α在ROS作用下可于氧浓度正常时被稳定，非缺氧状态下输送过量氧而加重氧化应激；Wnt/β-catenin通路失调可导致肿瘤形成。上述通路一旦失调通常触发肿瘤发生、恶性转化和转移，相关酶功能障碍可能由ROS暴露后的DNA损伤引起，并与有丝分裂期免疫检查点紊乱相关。鉴于四种EC分子亚型均源于某种遗传突变，可合理推断上述一条或多条通路参与其中。

3.4小节"p53缺失或突变促进肿瘤发生并增加CSCs"指出，突变或缺失的p53是所有癌症中CSC形成的常见原因，全球逾半数所研究肿瘤显示P53突变型。P53在有丝分裂期间是极重要的抑癌因子，可在DNA复制出错时阻断细胞分裂，从而有效阻止肿瘤形成；更严重的是，突变型p53常抑制分化，从而维持CSC群体，使CSCs作为癌细胞持续增殖。无功能（常为功能障碍）P53几乎均归因于DNA突变，突变原因可能为随机偶然、病毒、辐射或化学暴露，但两种EC中P53突变的确切原因均未确立；BPA诱导炎症反应所致ROS形成极有可能参与其中，且ROS反复被证实引起DNA损伤，因此1型EC中P53突变虽较少见，一旦发生最可能源于DNA突变。

第四部分"讨论"总结指出，BPA与具生物活性的雌二醇-17β结构高度相似，过度刺激ERs，很可能促进EC尤其1型EC；证据表明BPA确与ERs结合并在本应无内分泌信号时引起炎症反应，继而引发多个已被充分记录的通路级联。然而，BPA慢性结合ERs在分子水平触发炎症的确切机制仍待阐明，推测可能涉及IL6、TNFA、NFKB等炎症基因及PCNA、CMYC等增殖相关基因，但最终数据尚未发表。尽管存在上述知识缺口，BPA触发炎症及炎症经多条通路促进EC癌变已属明确。TCGA提出的四种分子分型有助于在生化层面解释EC：1型EC中最常见的是MMRd和NSMP亚型，2型EC中更常见的是POLE突变型和P53异常型，后者预后极差、最为危险；1型EC虽侵袭性较低但危险性不亚于2型EC，主要区别在于激素敏感性，且四种分子亚型均可见于1型EC，故均应予以考虑。总体而言，BPA过度刺激ERs导致炎症，炎症反应常触发COX-2通路，促进CSCs的增殖、维持和侵袭性，多项研究已将上述通路视为未来癌症治疗最可能的方向之一；BPA触发的炎症还可导致ROS形成，进一步上调COX-2通路并直接损伤DNA、产生表观遗传效应，二者均为CSC形成和维持的典型机制；炎症还可降低SOD2和CAT生成，导致ROS进一步增多并形成正反馈环路；过度刺激的ERs还可降低线粒体功能、干扰电子传递链致电子泄漏，进一步产生ROS。ROS可直接损伤DNA，既可能直接导致癌基因形成，也很可能促成突变型P53，从而产生最具侵袭性和危险性的EC类型。

第五部分"结论"概括指出，有证据表明BPA可能促进、维持1型EC并参与其侵袭性，一般生化机制由ERs过度刺激引发炎症所触发；两条主要的总体通路涉及COX-2和炎症反应所致ROS形成，其众多下游效应可能促进肿瘤发生、形成有利于CSCs的微环境并增强癌细胞侵袭性；ERs过度刺激还可能直接触发表观遗传效应以帮助癌细胞逃避宿主免疫，并直接干扰线粒体功能使电子传递链泄漏电子而进一步产生ROS；ROS形成可直接损伤DNA，不仅导致癌基因形成，还导致突变型P53酶，造成极为危险的EC类型。文章最后强调，关于BPA过度刺激ERs所触发的具体炎症基因种类，不仅在EC中、在乳腺癌中亦需更多研究；目前已有关于哪些炎症酶被表达以及如何控制这些酶以减少其对多种激素敏感性癌症促进作用的理论假设。